"打击"模型研究精神分裂症环境危险因素对大鼠行为的影响及作用机制

精神分裂症是一种以个体行为异常为主要特点的严重大脑疾病。大量流行病学研究指出个体在不同生长发育时期的环境危险因素暴露在精神分裂症的发病过程中具有重要作用。因此，了解不同环境因素在疾病发生过程中的作用及机制，对于精神分裂症病因学研究以及探索预防干预措施意义重大。本研究在前期基础上，通过对大鼠在产前及出生后不同时期给与相应的环境危险因素"打击"建立精神分裂症动物模型，使用行为学手段检测大鼠成年后的行为特征，应用Western Blot、RT-PCR以及Methylight等技术手段，从受体和分子水平上研究环境危险因素暴露对大鼠行为的影响及机制。通过上述研究阐述特定环境危险因素暴露以及环境交互作用在大鼠行为变异过程中的作用和机制，为深入理解环境因素在精神分裂症发生过程中的作用提供理论和实践依据。

目的：研究精神分裂症特定环境危险因素大鼠行为的影响及其神经可塑性机制。方法：采用精神分裂症环境危险因素建立大鼠疾病模型，利用药理学研究手段在学习和记忆的行为学层次、学习记忆关键脑区（海马PP-DG通路）的突触可塑性层次以及分子水平上开展相关研究。结论：1、空间认知功能损害是精神分裂症患者高级认知加工障碍的主要特征之一。NMDA非竞争性拮抗剂MK-801系统注射后可引起大鼠空间参考记忆及工作记忆缺损，并导致大鼠海马突触可塑性下降，这在行为学和细胞学水平为研究精神分裂症空间认知功能缺损潜在机制提供了有效的动物模型。2、非经典抗精神病药物如奥氮平（OLZ）可以逆转MK-801引起的空间认知障碍，但经典抗精神病药物如氟哌啶醇（HAL）则无此作用。在大鼠海马细胞水平上，OLZ可以易化LTP，HAL则会抑制LTP，提示OLZ对空间认知障碍的疗效与其易化LTP有关。3、在分子水平上，我们发现OLZ对LTP易化与GluR1-ser845磷酸化有关，而HAL对于GluR1-ser845磷酸化并无显著影响，提示OLZ可能通过上调GluR1-ser845磷酸化水平，增加了AMPA转运，并进一步易化了LTP，其效果最终体现在行为学水平上，结果OLZ对MK-801引起的空间认知缺损具有较好的疗效。本实验从系统、细胞和分子等不同水平，对OLZ对精神分裂症样认知功能缺损疗效的作用机制进行了一些研究，但是由于抗精神病药物起效的生物学机制颇为复杂，这些实验结果并不能完全阐明其中的机制，还有待我们进行更为深入的研究与探索。然而，虽然这些结果并不能完全阐述抗精神病药物的效用机制，但至少从某些方面说明非经典抗精神病药物优于经典药物的细胞分子机制，从而为临床治疗和新药研究及开发提供新的思路和模型。在完成上述研究基础上，为了开展更为深入的研究，本课题组采用遗传学研究手段，在分子水平上对精神分裂症相关基因开展了一系列的研究。结果发现Ankyrin 3基因是调控精神分裂症患者工作记忆的重要候选基因，这为后续研究奠定了一定的研究基础。