补体H因子在足细胞损伤中的作用及机制研究

Immuno-inflammatory responses mediated by complement system play important roles in the injury of podocytes. Recent studies have demonstrated that podocytes could express complement factor H(CFH). However, the actual roles of CFH was unknown in the podocytes. In our preliminary experiment, we found that the expression of CFH in the kidney of lupus nephritis was higher, which mainly located in the glomerular capillary loops, podocytes and mesangial area. In addition, the serum CFH levels were positively associated with foot process width (r=0.235，P<0.001). All the above studies suggested that CFH might be associated with podocyte injury. However, the actual mechanisms remained to be investigated. In this study, we aimed to elucidate whether the CFH was involved in the pathogenesis of podocyte injury through affecting the structure and functions of podocyte, disturbing the apoptosis and phagocytosis of apoptotic podocytes in vitro, and we also intended to observe the dynamic associations between expression of CFH and podocyte injury parameters in rats with adriamycin induced nephropathy. This study might be meaningful for providing new theoretical and experimental basis for treatment podocyte associated nephropathy.

补体参与的免疫炎症反应是足细胞损伤的重要机制。近期研究已证实足细胞可表达补体H因子，但H因子在足细胞表面表达上调后其发挥作用的确切机制知之甚少。我们前期预实验结果发现在以狼疮肾炎为例的慢性肾脏病中补体H因子在肾脏局部表达显著增高，主要分布于肾小球毛细血管、足细胞及系膜区，相关性分析显示，循环中补体H因子浓度与电镜下测量的足突宽度成正相关（r=0.235，P<0.001），提示H因子可能参与了足细胞病变的发生，但其确切机制如何，是我们将要进一步重点研究的问题。本研究拟通过动物及体外细胞培养实验，综合利用补体激活实验、凋亡吞噬及多种干预和检测手段，探讨补体H因子在足细胞表面表达上调后对足细胞结构、功能、凋亡、吞噬等的影响，以阐明补体H因子对足细胞损伤的影响及其机制，为临床防治足细胞相关的肾脏疾病提供新的理论和实验依据。

蛋白尿相关的肾脏病中，足细胞的损伤是重要的发病机制。近几年的研究证实，补体肾脏局部起着非常重要的作用，我们的前期研究也发现血液循环中补体H因子与足细胞的宽度具有一定的正相关，我们推测病理情况下足细胞表面上调表达的H因子或循环来源结合于足细胞表面的H因子，可能对足细胞结构和功能产生重要影响，从而促进足细胞损伤。本研究通过细胞试验部分，首先证实在白蛋白或炎症因子TNF-α刺激下，足细胞可以表达H因子;其次，发现用H因子干预足细胞可以影响足细胞构成滤过屏障的F-actin 和podocin表达下调，同时H因子与其两者均可以共定位。再次，H因子除了影响足细胞的结构，还可以增强H因子的迁移能力，并且H因子+H因子抗体，干预足细胞，可部分抵消H因子对足细胞迁移能力的影响；此外，H因子还可以促进足细胞的凋亡，并且H因子+H因子抗体，干预足细胞，可部分抵消H因子对足细胞凋亡的影响。本研究还通过阿霉素导致的小鼠足细胞损伤的模型，通过模型组及敲低H因子模型组比较发现，模型组H因子表达增高，同时其可以影响足细胞结构和功能。以上研究成果，在某种程度上刷新了传统的观念，H因子不仅仅作为补体旁路途径的刹车装置，抑制旁路的过度激活保护宿主细胞。我们的研究提示在慢性肾脏病中有足细胞的损伤，补体H因子表达上调，而对足细胞的结构和功能有不利影响，说明H因子在一定程度上扮演危险因素的角色，拓宽了对足细胞损伤发病机制的深入理解。