补体旁路途径抑制因子H因子在子痫前期发病机制中的作用

Preeclampsia is the second leading cause of maternal mortality in China, although numerous studies on the pathogenesis of preeclampsia have been conducted, its exact pathogenesis is not entirely clear. In recent years, researchers have found that the activation of the complement system plays an important role in the pathogenesis of preeclampsia. Our previous studies found that abnormal activation through the alternative pathway of the complement system exists in the maternal circulation of patients with severe preeclampsia, the activation may be caused by the low expression of H factors, which is the inhibitor of the alternative pathway of the complement system. Therefore, we proposed that, in a portion of preeclmpsia patients, there maybe primary H factor expression abnormalities or secondary dysfunction, leading to activation of the alternative pathway of complement system in preeclampsia. In this study, we will dectet the gene polymorphism of H factor and the content of anti-CFH autoantibodies. At the same time, we will investigate the functions of CFH, including the binding affinity to endothelial cells, influence to alternative pathway activation, and involvement in the complement-induced endothelial injury. The hypothesis that CFH of preeclampsia patients could be involved in the development of endothelial injury may contribute to a better understanding of the role of complement system in the pathogenesis of preeclampsia.

子痫前期是造成我国孕产妇死亡的第二大原因，其发病机制是产科领域多年来的研究热点。近期研究表明，补体系统异常活化参与了子痫前期的发病过程。本课题组前期研究发现，早发型及晚发型重度子痫前期患者均存在补体系统异常活化，而这一异常活化过程主要表现为旁路途径的异常激活。通过进一步研究我们发现，重度子痫前期患者外周循环中旁路途径抑制因子H因子表达降低。因此我们推断，部分重度子痫前期患者存在编码H因子的基因突变或存在外周循环H因子抗体，导致其表达下降；同时子痫前期患者H因子存在功能异常，导致其对血管内皮细胞保护能力下降。本课题拟检测重度子痫前期患者H因子基因外显子突变情况及外周循环中H因子抗体含量情况，探讨H因子表达下降的原因；同时检测其与内皮细胞的结合能力、对内皮细胞损伤的影响及对补体系统活化的影响，以验证H因子在子痫前期发病机制中相关作用的假设，希望对补体系统在子痫前期发病机制中的作用进行合理补充。

子痫前期是妊娠期特有疾病，是造成我国孕产妇死亡的第二大原因，对其发病机制和预防手段的探讨一直以来是产科的研究热点。近年来的研究显示，补体系统异常活化在子痫前期发病过程中起到重要的作用。本研究探讨了补体系统异常活化在正常妊娠维持以及子痫前期发病机制中的作用。通过对正常妊娠人群不同孕周母体外周循环中补体系统相关因子表达水平的检测，发现补体系统在正常妊娠早期即存在适度的活化，这一活化过程对妊娠的维持有重要作用，进而建立了补体系统相关因子在正常妊娠人群中各个妊娠阶段母体外周循环中正常范围，为后续补体系统异常活化在妊娠相关疾病发病机制中作用的研究提供了基础。通过对子痫前期患者发病前及发病后循环中补体系统相关因子表达情况的研究，发现妊娠晚期并发子痫前期的患者在妊娠早期即存在补体系统的异常活化，补体活化旁路途径及经典途径可能是子痫前期患者早孕期补体系统异常活化的主要通路：旁路途径B因子、抑制因子H因子以及经典途径代表性因子C1q在子痫前期患者妊娠早期均明显高于正常妊娠女性，而后降至接近正常妊娠水平。结合课题组前期研究发现子痫前期患者发病后存在补体系统活化，我们提出了补体系统活化在子痫前期发病机制中的“二阶段”假设—补体系统异常活化在子痫前期的发病过程中于两个阶段发挥作用：第一阶段为：妊娠早期胎盘建立过程中，补体系统的异常活化造成胎盘建立不良，从而成为子痫前期发病的始动性因素；第二阶段为妊娠晚期，子痫前期发病后，在胎盘局部缺血缺氧等因素的诱发下，补体系统被进一步激活，其级联放大效应导致子痫前期的迅速进展。本研究通过对子痫前期及HELLP综合征患者进行全外显子测序，未发现具有共性的补体调节因子致病性突变位点，通过对数据的进一步发掘，发现在部分患者之间存在与凝血系统及补体系统调节因子相关的基因突变位点可能存在致病性，为后续研究提供了新的靶点。