ANK3基因对精神分裂症工作记忆缺陷的调控作用及其突触可塑性机制

Working memory defict is one of the core cognitive symptoms in schizophrenia. Our previous preclinical study showed that decreased synaptic plasticity is the celluar mechanism of working memory deficit. Our clinical work showed that ANK3 is an important susceptiblity gene in working memory deficit. Therefore, we hypothesized that ANK3 may play a regulatory role in working memory deficit via influncing synaptic plasticity. In order to verify the hypothesis, we first aim to conduct a longitudinal study to investigate the changes of working memory performance and ANK3 expression and clarify the relationship between ANK3 gene and therapeutic effect at the molecular level. Second, we aim to investigate the role of ANK3 in synaptic plasticity of prefrontal cortex, and investigate whether ANK3 influence synaptic plasticity via regulating AMPA receptors, based on the schizophrenia-like animal model. This study will help us understand the pathogenic mechanism of ANK3 gene in schizophrenic cognitive impairment and provide theory evidence and practical experience for the development of new antipsychotics.

工作记忆缺损是精神分裂症认知功能障碍的核心症状之一。我们在前临床研究中发现突触可塑性下降是引起工作记忆缺损的细胞机制，我们的临床研究结果表明ANK3基因是影响精神分裂症工作记忆缺损的重要易感基因。因此，本课题提出ANK3基因可能通过影响突触可塑性调控精神分裂症工作记忆缺损。为了验证此假设，首先，本课题将通过12周奥氮平治疗首发精神分裂症患者的随访研究，探索奥氮平治疗精神分裂症患者工作记忆缺损过程中ANK3基因的变化情况，在分子水平上明确ANK3基因与疗效的关系。其次，本课题将在已建立的精神分裂症动物模型药理学研究范式基础上，探讨ANK3基因在海马、前额叶突触可塑性中的作用；以及ANK3基因是否通过调控AMPA受体表达，影响突触可塑性变化。本研究不仅帮助我们在现有研究基础上更好地理解ANK3基因在精神分裂症工作记忆缺损病理过程中的作用，而且将为研发新型抗精神病药物提供新的理论依据和实践经验。

精神分裂症是一种大脑的生物学疾病，临床表现复杂多样，主要包括三大核心症状：阳性、阴性症状及认知功能障碍。众多研究显示约80%精神分裂症患者存在明显的认知功能障碍，往往提前于其他症状出现，并在其他症状治疗好转后仍持续存在。由于精神分裂症预后受认知功能影响较大，因此其改善状况成为预测基本远期预后的重要指标之一，也是判断精神分裂症治疗效果的重要指标之一。随着非典型抗精神病药物广泛应用于临床，已有多项研究报道非典型抗精神病药物对认知症状的疗效优于典型抗精神病药物，但其总体疗效仍显较弱。因此，了解精神分裂症认知损害的病因并探索有效治疗策略已成为精神科学研究中的重点和难点。本课题针对目前精神分裂症认知功能的病理机制以及治疗策略等关键科学问题入手，采用临床和前临床研究设计开展探索。首先，本课题针对ANK3基因与精神分裂症认知障碍的关系开展研究，发现ANK3基因与记忆异常有关。由于脑源性神经营养因子（BDNF）是ANK3的下游分子，因此，我们通过12周奥氮平治疗首发精神分裂症患者的随访研究，我们发现奥氮平在精神分裂症急性期治疗中能有效缓解患者精神病性症状以及认知障碍，其机制在于奥氮平能提高BDNF水平。同时，我们在前临床研究中发现奥氮平相比氟哌啶醇，其显著的认知疗效得益于奥氮平独特的突触可塑性机制以及分子机制。然而，我们在随后开展的临床长期随访研究中发现，奥氮平认知疗效随着时间的推移逐渐被弱化。我们通过进一步的研究发现其机制在于奥氮平长期使用后会引发代谢综合征的出现，代谢异常会导致患者体内免疫反应，如TNF-alpha水平升高，而TNF-alpha可通过PI3K-AKT通路影响BDNF水平，造成患者认知损伤。因此，本研究提示非典型抗精神病药物对认知功能具有保护作用，但其长期使用导致的代谢异常进一步损伤了认知功能，是造成其远期疗效不佳的主要原因。本研究不仅帮助我们在现有研究基础上更好地理解精神分裂症认知缺损的病理机制，而且将为研发新型抗精神病药物提供新的理论依据和实践经验。