二甲双胍对肥胖自发2型糖尿病大鼠脂肪分解变化规律的影响及机制

脂肪分解是影响游离脂肪酸水平的最重要因素，脂肪分解调节异常参与胰岛素抵抗和肥胖的发生发展。二甲双胍降低游离脂肪酸水平改善胰岛素敏感性并减轻体重，提示其影响脂肪分解。在前期发现二甲双胍在原代脂肪细胞中降低激素敏感性脂肪酶（HSL）活性抑制TNF-a和异丙基肾上腺素刺激脂肪分解的基础上，本研究首先用二甲双胍干预肥胖自发2型糖尿病大鼠，观察病程中脂肪分解规律的变化及二甲双胍的影响并研究分子机制，以证明脂肪分解在肥胖和胰岛素抵抗进程中先增强后减弱，而二甲双胍有先抑制后增强脂肪分解的双相效应，其机制是先降低HSL活性后增加脂肪组织甘油三酯水解酶（ATGL）含量，然后再用RNA干扰技术抑制脂肪细胞系ATGL基因表达并在ATGL基因敲除动物上证实其在二甲双胍刺激脂肪分解中起作用。这对于进一步阐明脂肪分解异常与肥胖、胰岛素抵抗的关系有重要意义，为解释二甲双胍改善胰岛素抵抗同时降低体重的独特作用提供新思路。

脂肪分解是影响游离脂肪酸水平的最重要因素，脂肪分解调节异常参与胰岛素抵抗和肥胖的发生发展。二甲双胍降低游离脂肪酸水平改善胰岛素敏感性并减轻体重，提示其影响脂肪分解。本研究观察到自发2型糖尿病OLETF大鼠病程中脂肪分解呈现先增强后降低的变化，二甲双胍早期可能通过增加Perilipin和ATGL的表达，减少ERK磷酸化，从而抑制脂肪分解，减少游离脂肪酸的释放。这可能是其改善胰岛素抵抗的机制之一。正常状态下，随周龄增加，内脏部位脂肪分解速率明显高于皮下脂肪，由部位间G0S2水平差异调节；胰岛素抵抗状态下，OLETF大鼠皮下及附睾脂肪组织ATGL、HSL水平明显降低，脂肪分解速率明显下降，且部位间差异消失。二甲双胍可以增加OLETF大鼠皮下及附睾脂肪组织G0S2水平，并通过选择性增加皮下脂肪AMPK磷酸化程度，恢复胰岛素抵抗状态下脂肪分解速率的部位间差异，使内脏脂肪体积产生相对减少，有利于胰岛素抵抗的改善。