遗传变异对2型糖尿病患者二甲双胍PPK/PD的影响及机制研究

China has the world's largest diabetes epidemic. Currently, metformin is remained the first-line medication in T2DM patients. While, in its clinical use, about 1/3 of the patients could not benefit from its glucose-lowing effect and 1/4 of the patients will suffer from different levels of gastrointestinal side effects. At present, the genetic background and mechanism that affect its efficacy and adverse reactions have not been fully elucidated. The aim of this study was to establish a population pharmacokinetics (PPK) model of metformin on the basis of genetic background in Chinese T2DM patients, and to investigate the effect of 3,843 single nucleotide polymorphisms (SNPs) on metformin’s glucose-lowing efficacy using genotyping chips. The mechanism study of the positive site for PRKAG2 rs2727528 found in metformin pharmacodynamics was conducted to identify the possible mechanisms. This study explored the effects of genetic variations on metformin PPK and PD in type 2 diabetes patients simultaneously, so that we can combine several genotyping results and patient’s general condition to predict the most appropriate dosage as well as efficacy. Our final goal is trying to promote individualized treatment in oral antidiabetic drugs.

中国是糖尿病大国。当前，二甲双胍仍是2型糖尿病（T2DM）患者降低血糖的一线用药，但在临床使用中，约1/3的患者效果不显著，约1/4的患者会在接受二甲双胍治疗的过程中发生程度不一的胃肠道副反应。目前，影响其疗效和不良反应的遗传背景及机制尚未完全阐明。本研究旨在中国T2DM患者中，利用中通量芯片平台建立基于遗传背景的二甲双胍群体药代动力学（PPK）模型，同时考察芯片中3,843个单核苷酸多态性（SNPs）对其降糖疗效的影响。对在药效学研究中发现的阳性位点PRKAG2 rs2727528开展机制研究，以查明该位点影响PRKAG2表达或功能的可能机制。本研究同时考察遗传变异对2型糖尿病患者二甲双胍PPK和PD的影响，以期能够结合数个至数十个单核苷酸多态性位点的分型和患者的一般情况预测T2DM患者二甲双胍的最适给药剂量及疗效评估，为口服降糖药物的个体化治疗提供一定的理论依据。

背景：2019国际糖尿病联盟（IDF）糖尿病地图显示，中国糖尿病患者数高达1.164亿例，居全球首位。当前，二甲双胍仍是T2DM患者降低血糖的一线用药，但在临床使用中，约1/3的患者效果不显著，约1/4的患者会在接受二甲双胍治疗的过程中发生程度不一的胃肠道副反应。而影响其疗效和不良反应的遗传背景及机制尚未完全阐明。本研究旨在进一步查明遗传变异对T2DM患者二甲双胍药代动力学（PK）和药效学（PD）的影响。.内容：本研究以候选基因法为策略，采用Illumina iSelect和GoldenGate高通量分型芯片，同时考察遗传变异对2型糖尿病患者二甲双胍PK和PD的影响。在PK研究部分，共纳入分析180例服用二甲双胍联合格列本脲治疗患者的304个稳态谷浓度样本及41单独使用二甲双胍治疗患者的93个稳态谷浓度样本。使用高血高效液相色谱法检测二甲双胍的血浆药物浓度，筛选影响2型糖尿病患者二甲双胍稳态谷浓度的遗传变异；在PD研究部分，纳入3个治疗组共507例单用二甲双胍降糖及使用以二甲双胍为基础的联合治疗的T2DM患者，发现并验证影响二甲双胍降糖疗效的遗传变异。.结果：在PK研究部分，本研究发现了数个位于二甲双胍转运体或转录因子上可能影响二甲双胍药物代谢的基因位点，同时验证了既往研究中证实与二甲双胍PK有关的遗传变异；在PD研究部分，本研究通过三组别、两阶段的研究，首次发现了位于二甲双胍作用靶点AMPK γ2编码亚基PRKAG2上的两个位点rs2727528和rs1105842多态性影响中国汉族2型糖尿病患者的降糖疗效，其作用机制尚有待进一步研究。.科学意义：本研究结果有助于进一步揭示影响中国2型糖尿病患者二甲双胍PK/PD的遗传背景，为口服降糖药的个体化治疗提供一定的理论依据。我国2型糖尿病患者人口众多，而降糖药物的品类日益繁多，对用药要求的精细化程度越来越高。未来，有望通过整合多种降糖药物的遗传因素，开发携带有降糖药物代谢及药物疗效相关基因的芯片及通过其他途径，精准指导糖尿病患者的个体化治疗。