利用同步辐射技术研究Gd@C82(OH)22调控肿瘤细胞EMT的作用机制

An important direction of nano-drug research is that nanoparticles themselves are used as therapeutic or diagnostic drugs. Our laboratory has reported the good antitumor and antimetastasis activity of Gd@C82(OH)22, a kind of gadolinium metallofullerenol nanoparticle. It is known that epithelial-mesenchymal transformation (EMT) is a process that produces complete loss of epithelial traits by the former epithelial cells accompanied by total acquisition of mesenchymal characteristics, such as vimentin, myosin, invasive motility, and so on. Accumulating evidence suggests a critical role in cancer progression, through which tissue epithelial cancers invade and metastasise. Cell characteristics are highly affected during EMT, resulting in altered cell-cell and cell-matrix interactions, cell motility and invasiveness. We found that Gd@C82(OH)22 could significantly change the malignant phenotype of tumor cells. In this project, we will analyse the distribution and content of Gd@C82(OH)22 in cell, tumor tissue and organisms using synchrotron radiation and the related technique. Meanwhile, we will study the mechanism of fullerene derivatives regulating EMT in vivo and in vitro and estimate the physical and chemical properties of fullerene nanomaterials which can induce EMT of epithelial cells using chemical, cell biological, molecular biological, proteomic and imaging techniques. It can help people understand the antitumor mechanism of fullerene derivatives and provide certain guidelines to formulate synthesis strategy of antineoplastic drugs.

纳米颗粒本身作为高效低毒的治疗或诊断药物已经成为纳米药物研究的重要方向之一。Gd@C82(OH)22具有良好的抗肿瘤活性，可有效抑制肿瘤的侵袭和转移。上皮-间质转化(EMT)是上皮细胞来源肿瘤细胞获得迁移和侵袭能力的重要生物学过程。通过EMT，细胞失去上皮表型，获得较高迁移与侵袭、抗凋亡和降解细胞外基质能力等间质表型。Gd@C82(OH)22可明显改变肿瘤细胞的恶性表型，使其性质从间质细胞向上皮细胞转变。本项目将利用同步辐射及其相关技术分析细胞、肿瘤组织及生物体内的分布和准确定量，观察其随给药时间和给药浓度不同的动态变化；寻找治疗前后肿瘤细胞EMT关键分子与其分布和含量动态变化之间的关系；通过理论模拟和实验相结合，建立其影响肿瘤细胞EMT过程的信号通路；深入研究具有不同的诱导EMT过程的富勒烯衍生物之间物理化学性质的相关性，为制定抗肿瘤药的合成策略提供一定的理论基础和指导。

癌症已经成为危害人类健康的头号杀手。传统肿瘤治疗策略主要基于对普通癌细胞毒性作用的化学疗法，毒副作用大，杀死肿瘤细胞的同时也杀死正常细胞，尤其代谢旺盛的血液细胞、淋巴细胞等，破坏免疫系统，降低患者自身防御能力； 90%以上肿瘤患者死于转移和扩散。因此，探索新的治疗方法解决肿瘤治疗面临的问题至关重要。近年来的研究表明，肿瘤干细胞是导致癌症复发、转移及放化疗耐药的根源，从而为癌症的诊断和治疗提供了突破性进展。上皮-间质转化是肿瘤干细胞和上皮细胞获得迁移和侵袭能力的重要生物学过程。无须“毒死细胞”，利用低毒性纳米结构调节肿瘤微环境更有效地抑制肿瘤生长，有望克服传统化疗药物的重大缺陷。.本项目发现Gd@C82(OH)22可以高效抑制肿瘤生长，但是体外实验中并不能杀死肿瘤细胞；调控乳腺癌细胞的形态和转移能力，高效抑制三阴性乳腺癌细胞上皮-间质转化过程(EMT)，从而抑制乳腺癌不同动物模型的转移和侵袭，同时筛选出其EMT相关调控通路。取得的研究成果发表SCI论文9篇，国际和国内会议邀请报告5次。项目负责人刘颖获得国家自然科学基金优秀青年基金项目资助，中国毒理学会优秀青年科技奖，国家自然科学奖二等奖（第二完成人）。项目主要参与人员刘晶获得博士研究生国家奖学金，中国科学院朱李月华优秀博士生奖学金；目前为西北大学生命科学学院教授，入选陕西省“青年千人计划”和陕西省普通高校青年杰出人才支持计划。唐敬龙获得北京市优秀毕业生，中国科学院大学优秀毕业生，中国科学院优秀共青团干部，中国科学院大学三好学生标兵；目前为青岛大学公共卫生学院副教授。