作用于ATM-p53信号通路的抗辐射分子设计合成和构效关系研究

Prophylactico-therapy for radiation injuries made by ionizing radiation is very important in medical practice.There are only limited drugs used in clinic now.The strongest radioprotective drug currently equipped by US army is WR2721,which is a free radical scavenger with amino-thio structure.But the dosage of radiation protection is similar to that of toxicity.Now there is still no ideal drug for acute radiation protection therapy.Ex-Rad,a compound with styrene benzyl sulfones sturcture, is discovered by US army in 2009.The compound can down-regulate the key molecules of ATM-p53 signal pathway.The radiation protection of Ex-Rad is stronger than that of WR2721. The mechanism of Ex-Rad is protection DNA damage induced by ionizing radiation without obvious side effects. Based on the analytizing structure activity relationships of Ex-Rad,it is proposed in the project that the Ex-rad structure can be rationally modified through isosterism replacement of styrene with aryl group, based on a basic principal of medicinal chemistry. In this proposal, it will be carried our the synthesis of the new compounds, evaluated the effects of compounds on ATM-p53 signal pathway level,tested the protection and repairment of DNA damages induced by ionizing radiation,and screened the activity of radiation protection in cells and in mice.The project will be important both in basic research and in practice. It will be revealed the structure activities relationships rule of small molecules regulated on the ATM-p53 signal pathway,and speeded the discovery of lead compounds with new radiation protection mechanism.

电离辐射所致放射性损伤的防治是国内外高度关注的重大医学问题。临床抗辐射药物品种较少，抗辐射作用最强的代表药物为美军装备的氨巯基类自由基清除剂WR2721。但其抗辐射剂量与毒性剂量相近。目前仍然没有一个针对急性放射病的理想防治药物。Ex-Rad是美军近年发现的苯乙烯苄基砜类新化合物，能下调ATM-p53信号通路关键分子，对DNA辐射损伤具有强保护作用，其抗辐射作用强于WR2721，副作用很小。本项目在分析Ex-Rad构效关系的基础上，提出用电子等排原理对乙烯基片段进行合理替换，设计了一类芳基苄基（亚）砜类新结构。拟分别进行化合物合成，评价其对ATM-p53信号通路的影响和对DNA辐射损伤的保护修复作用，并在细胞和动物水平评价其抗辐射活性。本项目的实施，对于揭示作用于ATM-p53信号通路小分子构效关系的规律，加速新作用机制抗辐射先导化合物的发现，具有重要的理论与实际意义。

电离辐射所致辐射损伤防治是高度关注的重大医学问题,临床防治药物品种较少。美军近年发现Ex-Rad 属苯乙烯苄基砜类新机制化合物，能下调ATM-p53 信号通路对DNA 辐射损伤具有强保护作用，其抗辐射作用强于美军研制的WR2721，副作用小。本项目在分析Ex-Rad 构效关系基础上，提出用电子等排原理对乙烯基片段进行合理替换，设计合成了四类芳基苄基（亚）砜类新结构，并进行活性评价和构效关系研究。本项目取得如下进展：.1）完成了四类413个化合物合成，进行了NMR结构测定，部分化合物进行了MS和高分辨MS确证。 .2）对所有化合物进行了ATM-p53信号通路相关的RPT激酶抑制活性评价研究。发现在结构类型I和II中，第一类I大部分化合物抑制率高于Ex-Rad，第二类II大部分化合物抑制率低于Ex-Rad。当与不同取代的苯甲（亚）磺酰基相连的基团为苯并吡喃酮片段时活性更强。在结构类型III和IV中，2-吲哚酮苄基(亚)砜类化合物的母核结构有较强的抑制活性，绝大多数化合物抑酶活性强于Ex-Rad，其中13个化合物的活性强于阳性化合物L029。亚砜和砜的活性相当。母核的苯环邻位引入基团会降低其抑制活性。.3）对所有化合物进行细胞抗辐射评价，发现活性强于先导物exRad达10%以上的化合物共计28个。选取5个进行小鼠抗辐射活性评价，发现4个新化合物活性明显强于先导物exRad达40%以上，值得进一步研究。.4）对部分化合物进行了ATM-p53信号通路信号分子的检测，证明可作用于此类信号通路，作用与exRad相似或更强；进行了DNA损伤初步评价，证明化合物抗辐射活性与DNA辐射损伤修复相关。其中化合物50、52,139和145的活性强于Ex-Rad。.本项目执行期间共申请中国发明专利二项，发表国内核心期刊论文10篇，国外SCI论文1篇。本项目所揭示的作用于ATM-p53 信号通路小分子抗辐射构效关系规律，对于加速新作用机制抗辐射活性先导化合物发现，具有重要理论与实际意义。