活性氧簇在糖尿病致钛合金内植物失稳中的作用及机制研究

Titanium (Ti)-based materials have been the most widely used biomaterials as bone substitutes for orthopedic and dental applications. However, the immediate and long-term implant stability is not satisfied with high rates of implant loosening or failure, especially under some disease conditions. Diabetes mellitus, a metabolic disease, has been proved to adversely affect the biological performance of Ti implants. The much higher failure rates of Ti implants in diabetic patients indicated that the destabilization of Ti implants may attribute to the tissue-affecting processes occurring at the implant-bone interface. Recent studies have shown that the hyperglycemia condition of diabetes could dramatically increase the level of reactive oxygen species (ROS) in both mitochondrial and cytoplasma, which may play a critical role in the pathophysiological procedure of diabetic organ damage. Our previous study found that the ROS overproduction under diabetic condition caused osteoblast dysfunction and cell apoptosis, and thus contributed to the impairment of bone healing with titanium implants, suggesting the relationship between ROS and destabilization of Ti implants. Based on these data, the present research will further investigate role of ROS in the diabetes-induced impaired osteointegration of Ti implants, the derivation and development of ROS on the implant-bone interface, and the underlying mechanism of ROS-mediated diabetes-induced Ti implant destabilization. An in depth understanding of how the ROS interacts with the implants may provide theoretical support and valuable adjunctive strategy in accelerating osteointegration of Ti and decreasing the implant failure, with great clinical potentials for bone defect treatment in diabetic and other systemic patients.

医用钛合金是目前临床使用最为广泛的骨植入材料，钛合金内植物失稳是其最常见和最严重的并发症，常导致治疗彻底失败。其中，糖尿病人钛合金内植物失败率高达10%-20%，远高于普通人群（1%-3%），说明其在"钛合金－骨"界面间存在某种导致内植物失稳的内源性因素。作为细胞内氧化酶代谢过程中的产物，活性氧簇（ROS）及氧化应激被证明是糖尿病致多种组织器官损害的重要机制。本课题组在前期工作中尝试将钛合金支架植入糖尿病兔模型的股骨髁缺损处，实验结果证实ROS导致成骨细胞功能受损及凋亡增加并阻碍新生骨向支架内的长入，提示ROS与糖尿病致钛合金内植物失稳相关。我们拟在此基础上开展深入研究，旨在进一步验证及阐明ROS在糖尿病致钛合金内植物失稳中的地位和作用，并探索其在"钛合金－骨"界面间的发生发展进程和作用机制，为揭示钛合金内植物失稳发病机理、预防和降低内植物失败率、改善临床治疗效果提供实验基础和理论依据。

1. 背景：医用钛合金是目前临床使用最为广泛的骨植入材料，钛合金内植物失稳是其最常见和最严重的并发症，常导致治疗彻底失败。其中，糖尿病人钛合金内植物失败率居高不下，说明其在"钛合金－骨"界面间存在某种导致内植物失稳的内源性因素。作为细胞内氧化酶代谢过程中的产物，活性氧簇（ROS）及氧化应激被证明是糖尿病致多种组织器官损害的重要机制。本课题拟研究ROS在糖尿病致钛合金内植物失稳中的地位和作用，并探索其在"钛合金－骨"界面间的发生发展进程和作用机制。..2. 主要新发现：.1）ROS参与糖尿病致钛合金内植物失稳中作用机制：.①糖尿病导致骨内植物表面细胞内线粒体的功能障碍、结构破坏和数量减少，这可能是造成“骨-内植物”界面细胞氧化应激和功能障碍的关键机制。.②AMPK是细胞内参与能量代谢和线粒体状态调控的关键分子之一，而糖尿病环境诱导的界面细胞内AMPK信号的抑制与细胞内的线粒体损伤和氧化应激密切相关。.③界面细胞内过量的活性氧簇造成p38 MAPK信号通路的病理性激活和PI3K-Akt通路的抑制，这是活性氧簇导致成骨细胞功能障碍的重要分子机制。.2）解决方案方面：.①找到一种新的高效的生物活性因子：脂联素（人体内正常存在的一种细胞因子）能有效改善糖尿病环境导致的钛内植物表面成骨细胞的代谢异常，促进细胞功能恢复，从而促进“骨-内植物”界面上的骨再生和内植物的骨整合。而脂联素在界面上发挥的改善作用是通过激活AMPK信号通路发挥的。脂联素或能成为一种再生医学中新的用于促进糖尿病条件下骨再生的活性因子，被整合于生物材料或组织工程系统中来提升糖尿病环境中内植物的骨整合，从而降低糖尿病患者体内骨内植物的松动率。.②验证了一种新的内植物材料制备方案的有效性：运用增材制造技术，3D打印多孔钛合金骨内植物，并在其表面气相沉积均匀的钽金属图层，此种新型内植物材料可有效促进糖尿病条件下的界面的骨再生和内植物的骨整合。此种材料制备方案安全性和可行性强，现已开始进行临床转化研究。..3. 科学意义：本课题结果深入阐明了ROS在糖尿病致钛合金内植物失稳中的地位和作用，并针对性的研发了合理有效的治疗措施（新型内植物材料）。这些为揭示钛合金内植物失稳发病机理、预防和降低内植物失败率、改善临床治疗效果提供实验基础和理论依据。.