ATF6α介导的未折叠蛋白反应在前列腺癌恶性进展中的作用及机制研究

Our previous study demonstrated that TXNDC5 could promote CRPC progression and, more recently, we found that TXNDC5 can bind with ATF6α, an essential factor of unfolded protein response (UPR), after stress stimuli and UPR was related with androgen independence transition (AIT). ATF6α-meditate UPR could optimize homeostasis under long-term stress and protect survival of tumor cells. However, its exact function in PCa progression remains unclear. Our preliminary data found that the expression and activation of ATF6α increased significantly in PCa cells after transition from androgen dependence to androgen independence. Besides, ATF6α can regulate the proliferation and the activity of AR signaling in PCa cells. Based on the facts talked above, we proposed that ATF6α-mediated UPR could promote PCa progression. This project aims to characterize the expression of ATF6α in PCa tissues, analyze the relation between UPR and PCa through elucidating the reciprocal regulation of ATF6α and TXNDC5, systematically screen and identify the potentially targeted genes and co-factors of ATF6α and, thereby establish the individual regulation network involving both ATF6α and TXNDC5. This can provide credible evidence to search for valuable target of diagnosis and treatment.

我们前期报道了TXNDC5可促进前列腺癌（PCa）转变为去势抵抗性前列腺癌（CRPC），最近发现应激刺激可诱导TXNDC5与未折叠蛋白反应（UPR）的组分ATF6α结合,并且UPR与雄激素非依赖性转变（AIT）相关。ATF6α介导的UPR可维持长期应激刺激时肿瘤细胞的稳态和存活，但与PCa病变关系未知。初步数据显示，ATF6α表达和活化程度在PCa细胞发生AIT后显著升高；ATF6α调控PCa细胞增殖和雄激素受体活性。综上，我们认为“ATF6α介导的UPR可促进PCa恶性进展”。本课题拟明确ATF6α在PCa组织中表达的病理学特征；体内外实验观察ATF6α在PCa恶性进展中的作用及特点；在阐明ATF6α与TXNDC5相互调控特点的基础上分析UPR与PCa的关系；系统筛选ATF6α的靶基因和共作用分子，建立包括TXNDC5在内的ATF6α相关“个性化”调控网络，为寻找有价值的诊疗靶点做基础。

虽然靶向抑制雄激素受体的治疗方案已取得很大临床成效，但前列腺癌(PCa)依旧会不可避免地发展为去势抵抗性前列腺癌(CRPC)。ATF6α是未折叠蛋白反应(UPR)的效应器，可调节细胞内质网应激反应，与肿瘤发展、转移和复发相关。然而，ATF6α与PCa病变和CRPC的关系仍不清楚。本项目组发现雄激素剥夺后ATF6α表达上调，并促进 PCa 细胞CRPC样表型的产生。ATF6α高表达的PCa细胞会对铁死亡产生抵抗性，因此，抑制ATF6α可以促进肿瘤细胞的铁死亡并延缓PCa进展。我们的研究揭示了ATF6α对铁死亡的调控与抵抗铁死亡关键因子PLA2G4A介导的花生四烯酸和PGE2产生的关系，并将ATF6α定义为一种可促进PCa进展的新型抗铁死亡调节因子。此外，我们的数据显示ATF6α-PLA2G4A信号转导可作为PCa的重要致病通路，靶向该通路将提供一种新的治疗策略。.抑癌基因PTEN失活与PCa进展密切相关，PTEN失活引起PI3K/AKT信号通路的异常活化。虽然PI3K/AKT通路抑制剂在PTEN失活的PCa体外模型中取得良好效果，但是在临床试验中单独使用PI3K/AKT通路抑制剂或联合ENZ均不能改善患者的预后。因此寻找在PTEN失活型PCa中发挥作用的其他关键分子或信号通路显得极为迫切。本项目组证实，PTEN表达与非折叠蛋白反应尤其是ATF6α分支呈负相关。一方面，PTEN通过与ATF6α结合抑制ATF6α的磷酸化进而抑制ATF6α的活性；另一方面，ATF6α通过诱导CHIP的表达进而促进PTEN的泛素化降解。因此，本项目发现ATF6α与PTEN形成负反馈调控环路进而参与PCa进展；ATF6α抑制剂联合AKT抑制剂可明显抑制PTEN失活条件下PCa细胞的增殖和小鼠肿瘤的形成。此研究为PTEN失活型PCa的治疗提供了新的靶点和思路。