钙钟和膜钟对窦房结自律性的影响及与房性心律失常相互作用的机制

Sinoatrial node (SAN) is the source of the electrical activity in heats. Its dysfunction has a relationship of reciprocal causation with atrial arrhythmias. Revealling the underlying mechanisms of the automaticity in SAN and their relevance to atrial arrhythmias are significant to the clinical therapy and the medicine developments. In this project, based on the quantitative electrophysiological study method of the computer simulation in combination with the dual-CCD optical mapping technique for simultaneously recording the membrane potential and intracellular calcium, the new concepts of calcium clock and membrane clock mechanisms in sinoatrial nodal automaticity are investigated on the developed SAN and atrial tissue model. The study will reveal electrophysiological characteristics of the calcium and membrane clocks, the relative role of both clocks in the late diastolic depolarization, and their effects on sinus rates, leading pacemaker sites and stability of the rhythm. By selectively changing conductances of the ionic channels associated with the membrane clock, and thus adjusting the relativity of the calcium and membrane clocks to induce the delayed afterdepolarization (DAD) in the SAN, the conditions for DAD occurrence, especially the function of the calcium clock, the subsequent triggered activity and atrial arrhythmias will be investigated. Moreover, the interacting properties of the electrical activity between the SAN and the atrium, and the maintenance and drift of the reentrant waves will also be studied in order to reveal mechanisms of the sinoatrial nodal malfunction during atrial tachycardias (ATs) or atrial fibrillations (AFs). Furthermore, the method of prompting self-termination of ATs/AFs will be investigated in this project to provide guidance and principles for the precaution and treatment of the atrial arrhythmias.

窦房结是心脏电活动的起源，其功能不全与房性心律失常间互为因果。揭示窦房结自律性产生的机制及其与心律失常间的关系对临床治疗和药物研发具有重要意义。本课题拟结合计算机仿真的定量电生理研究方法，以及双CCD同步记录膜电位和细胞内钙瞬变的光学标测实验技术手段，在建立的窦房结和心房组织模型上，就窦房结自律性最新提出的钙钟和膜钟的双重机制展开深入研究。揭示钙钟和膜钟的电生理特征，在窦房结舒张期自动除极中的相对作用，对心率、主导起搏位置及节律稳定性的影响；选择性地改变与膜钟相关的离子通道电导，调节钙钟与膜钟的相对关系，诱导窦房结起搏细胞延迟后除极DAD，提出DAD的诱发条件，以及可引起触发激动，进而诱发房性心律失常的机制，揭示钙钟在其中的主要作用；研究窦房结和心房间电活动相互作用的特征，电折返的维持和漂移，揭示房速/房颤时窦房结功能不全的机制。探讨促使房速/房颤自限的方法，为预防和治疗提供指导和理论依据

基于细胞肌浆网的钙离子活动即钙钟和细胞膜离子流构成的膜钟在窦房结的自律性中扮演着重要角色，揭示两者在自发起搏中的作用对认识窦房结自律性机制以及其功能不全的原因具有重要意义。本课题基于最新的钙膜钟模型分别建立了中心和边缘细胞模型，并按指数梯度形式改变区域内细胞的电参量以体现异质性，同时结合实际的解剖结构建立了窦房结和心房非匀质模型。二维组织采用算子分裂和差分法求解，三维不规则模型则在四面体网格剖分后对扩散部分采用有限体积的方法解算。在单图形处理单元GPU和CUDA编程环境下开发了窦房结定量电生理仿真软件。测试结果表明，与基于多CPU的OpenMP程序相比，课题所开发的软件运行时间在三维组织上可缩短近90%。通过动作电位和电传导特性等多方面验证说明了模型解算的有效性。另外，课题改进了双CCD同步记录膜电位和细胞内钙离子的光学标测实验系统并研制了外置式的刺激器自动控制装置，在提高标测准确性的同时便于实验的操作。将上述建立的仿真平台与光标测实验手段相结合围绕窦房结自律性以及房性心律失常对窦房结的影响开展了深入研究。结果表明钙钟对窦性节律的可控范围大于膜钟，无论正常还是缺血条件下钙钟的增强均具有改变主导起搏点、提高节律稳定性的作用，缺血时钙泵速率若提高55%以上可使停搏的电活动恢复并能正常传导。但膜钟尤其是INaCa和ICaL的参与同时保证了自发起搏在一个较宽的生理范围内仍可产生和维持。因此钙钟和膜钟的协同作用以及钙泵速率和钙释放速率的协同配合是产生自律性和持续性节律振荡的条件；研究说明异丙肾上腺素ISO具有增强钙钟动力学活动的作用，当钙钟提高67%并同时提高If和INaCa电流时，由于Ca2+依赖的ICaL的失活导致ICaL显著的降低是窦房结组织在ISO作用下出现类似后除极样振荡的主要原因；当发生房性早搏或折返性心律失常时心房内的异常激动可侵入并抑制窦房结的自发起搏。由于折返波的频率高致使窦房结边缘区域完全丧失自发起搏的机会，而中心区域的自律性仍能部分维持；电流刺激配合电场的方法具有消除后除极诱发的电不稳定性和碎裂波的作用。本课题所建立的仿真平台和实验方法可为生物建模和心脏电活动的研究及教学提供帮助。围绕窦房结钙膜钟起搏机制的研究弥补了目前对钙钟动力学活动认识的不足。研究成果不仅可加深对心电起源机制的深入了解，还可为临床合理用药和药物研发提供指导和理论依据。