从神经递质释放角度探讨人参皂苷Rg1抗帕金森病的脑内PK/PD特点及作用机制

Parkinson’s disease is the second most common neurodegenerative disease without ideal treatment drug at present. Recent studies showed that ginsenoside Rg1, as one of major active component of Panax ginseng C. A. Mey. (King of Herb), has been demonstrated to exert sound good improving effect on multiple animal and cell model of Parkinson’s Disease. The pharmacodynamics (PD) is dependent on pharmacokinetics (PK) of Rg1 inside the cerebral targeting zones, however, there is no corresponding PK-PD correlation studies. Based on our previous studies, this project shall adopt dopamine release level as the efficacy index, utilize microdialysis method, drug and neurotransmitter release measuring technology, combined performance test, to establish PK/PD model of Rg1 inside the cerebral targeting zones of Parkinson’s model rats. Through species calculation, effective dosage inside the human body shall be speculated in order to provide dose adjustment strategy for patients with Parkinson’s disease. Meanwhile, in vitro cell model of Parkinson’s disease shall also be used to explore the short-term and long-term effect of ginsenoside Rg1 on dopamine release in vitro cell model for further signaling pathway and mechanism. From the perspective of neurotransmitter release, with masterstroke of dynamic changes, this project shall illustrate the action principles and mechanism of anti-Parkinson effect of ginsenoside Rg1 from the levels of molecules, cells and the integrity, and provide support for Rg1 from a potential drug to an actual clinical applied drug.

帕金森病是第二大常见神经退行性疾病，目前尚缺乏理想的治疗药物。近年研究表明，人参皂苷Rg1作为 “百草之王”人参的一种主要活性成分，对多种帕金森病动物和细胞模型具有很好的改善作用。Rg1在脑内靶区抗帕金森病的药动学（PK）与药效学（PD）密不可分，但目前尚缺乏联系两者的研究。本项目在前期研究的基础上，拟采用多巴胺释放水平作为效应指标，利用微透析法、药物及神经递质检测技术，结合行为学实验，建立Rg1在帕金森病模型大鼠脑内靶区的PK/PD模型。通过物种等效剂量换算，获得人体应用剂量范围，为临床用药提供剂量调整策略。同时采用帕金森病体外细胞模型，探索Rg1对体外细胞模型DA释放的短期和长期影响，挖掘可能参与的信号通路及机制。本项目将从神经递质释放角度，以动态改变为主线，从分子、细胞、整体水平上阐释Rg1抗帕金森病的作用规律，为Rg1从潜力药物成为真正临床应用的药物提供科学依据。

帕金森病作为第二大常见神经退行性疾病，目前临床常用的治疗药物疗效欠佳。近年研究表明，人参皂苷Rg1作为对多种帕金森病动物和细胞模型具有很好的改善作用。本项目采用LPS黑质注射构建亚急性帕金森病模型小鼠，探索考察人参皂苷Rg1在脑内靶区抗帕金森病的药代动力学和药效动力学，并尝试从人参皂苷Rg1抑制神经炎症角度研究其神经保护作用。本项目的主要发现如下：. 药效学研究表明，在行为学水平上，人参皂苷Rg1可显著模型小鼠的帕金森样运动障碍，药效学作用呈剂量-效应关系。免疫组化分析显示，人参皂苷Rg1可显著抑制LPS导致的多巴胺（DA）能神经元的丢失，增加中脑内酪氨酸羟化酶（TH）的含量，提升在中脑黑质致密区的TH阳性细胞数，提高脑内DA合成能力。. 微透析药代动力学研究表明，人参皂苷Rg1可透过血脑屏障，快速分布至脑内靶区，与对照组相比，在模型组动物黑质脑区内的Rg1暴露量显著高于对照组。该药代动力学特点是其发挥抗帕金森药效学作用的基础。微透析液中DA含量检测结果发现，单次给予人参皂苷Rg1并未引起DA水平的显著改变，这提示人参皂苷Rg1改善帕金森病的功效不依赖于对黑质脑区DA释放的促进功能。. 机制研究表明：人参皂苷Rg1可显著降低黑质小胶质细胞与星型胶质细胞的数量，抑制促炎细胞因子的表达，提升神经营养因子的含量。深入研究发现，人参皂苷Rg1可通过抑制小胶质细胞内NF-κB的入核，进而抑制小胶质细胞进入M1型激活状态，从而减少促炎细胞因子的合成，达到缓解黑质致密部神经炎症的功效，发挥治疗帕金森病的功效。. 综上所述，人参皂苷Rg1显著改善LPS所致的帕金森样行为障碍具有剂量-效应关系，这与Rg1透过血脑屏障，在模型动物脑内靶区拥有较高的药物浓度的药代动力学特点密不可分。人参皂苷Rg1改善帕金森病的功效不依赖于对黑质脑区DA释放的促进功能，可通过抑制小胶质细胞进入M1型激活状态从而抑制神经炎症发挥作用。该研究成果为人参皂苷Rg1合理用于帕金森病的治疗提供一定的理论基础和科学依据。