基于人参皂苷Rg1在痴呆模型动物脑内PK/PD相关性研究探讨其抗痴呆作用的脑内机制

Long-term practice of traditional Chinese medicine prove that ginseng has anti-dementia and cognitive-promoting function. Ginsenosides Rg1 has been identified as the main active ingredient in anti-dementia,with neurogenerative and neuroprotective activities.However,there is much controversy about the intracerebral pharmacokinetics(PK) of Rg1, the relationship of pharmacokinetics and pharmadynamics(PD) in target regions in brain is also poor understood. While for the theraputic drugs for central nervous system diseases with the active targets in brain, the time course and distribution are closely related to their action. For this purpose,microdialysis, neurotransmitters and drug detecting technology,are used in the present study to construct PK/PD model of Rg1 in normal or A-beta rats in order to explore the PK characteristic in target regions and the relationship with the anti-dementia action,on the level of behavior,neurotransmitters and drug metabolism.Furthermore, screening the first-line clinical application drugs which have synergistic effect with Rg1. Our study will provide direct and powerful evidences for the anti-dementia activity of Rg1, and for combinative prescription strategy of Rg1.

传统中医药长期实践证明人参具有抗痴呆、促进学习记忆的功效，近年研究证明,Rg1作为公认的人参抗痴呆的主要有效成分，对胆碱能系统、神经元再生和保护等中枢环节呈现显著作用，然而其在脑内的分布代谢一直存有争议，在中枢靶区的药代过程与其药效的相关性亦无研究。而对于在脑内具有药理活性靶位的中枢神经系统疾病的治疗药物，其在效应室即脑内的分布及保留时间与其药效关系密切。本研究拟采用微透析技术、神经递质及药物检测技术，建构Rg1在正常及Aβ模型大鼠脑内PK/PD模型，从行为学水平、神经递质水平、药物靶组织代谢水平，阐明Rg1在脑内学习记忆靶区的代谢特征与其行为学、递质水平的药效关系，以进一步揭示其抗痴呆作用机制；基于痴呆模型大鼠脑内PK/PD模型筛选与Rg1产生协同作用的临床一线应用的抗痴呆药物。本研究将为Rg1的中枢抗痴呆作用提供直接证据，为探索Rg1与其他抗痴呆药物的合用策略提供有力的依据。

传统中医药长期实践证明人参具有抗痴呆、促进学习记忆的功效。对于在脑内具有药理活性靶位的中枢神经系统疾病的治疗药物，其在效应室即脑内的分布及保留时间与其药效关系密切。然而Rg1在脑内的分布代谢一直存有争议，在中枢靶区的药代过程与其药效的相关性亦无研究。为阐明上述问题，本研究基于微透析技术、神经递质及药物检测技术，建立检测血浆、脑细胞外液中Rg1及脑细胞外液中Ach的方法，获得Rg1单次及多次给药后正常及Aβ模型大鼠皮层、海马及侧脑室的Rg1药动学特征，并检测得到Rg1对上述脑区Ach水平的影响。基于上述药动和药效学数据构建Rg1在Aβ模型大鼠脑内PK/PD模型，并应用该PK/PD模型模拟多次给药、其他给药剂量和给药方式的药动药效学研究，阐明了Rg1在脑内学习记忆靶区的代谢特征与其递质水平的药效关系。此外，本研究基于已获得的大鼠血浆、脑内Rg1药动学结果，建立并验证Rg1在正常及模型大鼠PBPK模型，并通过种属外推，得到正常人体和患者PBPK模型。基于上述结果，本研究为Rg1进一步走向临床开发应用提供了用力证据。