天然β-咔啉的结构修饰：高活性/低毒性DNA嵌插剂设计

嵌插剂是一大类对临床肿瘤化疗有重要影响的一线药物。寻找高活性和低毒性新嵌插剂是抗肿瘤药物研究的热点之一。申请人用氨基酸对有嵌插活性的天然β-咔啉进行了两轮结构修饰,从合成的数十种伪二肽嵌插剂中找到β-咔啉-L-亮氨酸、β-咔啉-L-丝氨酸、β-咔啉-L-天冬氨酸及β-咔啉-L-组氨酸4种优秀先导化合物。它们体外抑制肿瘤细胞增殖的IC50低于100 μM；体内抗肿瘤有效剂量为8.9 μmol/kg；剂量升至89 μmol/kg时仍无毒性反应。经过分子对接和ADMET肝毒性预测，本项目用20种天然氨基酸分别修饰这4种伪二肽, 拟合成和评价80种新伪三肽。与先导化合物相比，预期它们的IC50可低至nM，体内有效剂量可低至nmol/kg，毒性可进一步降低。实施本项目可为发明高效低毒抗肿瘤新药提供优秀候选化合物，本项目形成的天然β-咔啉的氨基酸修饰模式对设计高活性低毒性的抗肿瘤生物碱有普遍应用价值。

针对高活性和低毒性新型抗肿瘤嵌插剂这一热点问题，本项目的主要研究内容是用氨基酸对β-咔啉进行结构修饰合成的80种新化合物、测定它们抑制肿瘤细胞增殖的IC50、测定它们在小鼠S180肿瘤模型上的抗肿瘤活性、测定它们的毒性、为发明高效低毒的嵌插型新抗肿瘤化合物提供优秀候选药物。本项目的主要研究成果在设计/合成/评价了80种新β-咔啉类嵌插剂、发表了4篇 SCI 论文、获得6项国家发明专利授权之后，向治疗肿瘤并发症(血栓和癌转移)的化合物扩展，又发表了6篇 SCI 论文和获得11项国家发明专利授权。