脂肪组织靶向的PPARγ激动剂治疗2型糖尿病的作用机制研究

作为有效的胰岛素增敏剂，过氧化物酶增殖活化受体γ（PPARγ）激动剂在改善胰岛素抵抗的同时却带来一系列的副作用（水钠储留、肥胖、心血管事件等），研究发现这可能与PPARγ具有组织特异性，在不同的组织发挥不同的效应有关。虽然PPARγ激动剂能够增加胰岛素敏感性，但也同时会促进白色脂肪细胞分化，引起肥胖。另外PPARγ也能促进棕色脂肪的分化。目前发现成人体内也存在着散在的棕色脂肪组织，对维持机体能量平衡起关键作用。如果仅仅增加棕色脂肪，就能够增加能量消耗、减轻肥胖、改善代谢。我们在既往研究白色脂肪组织靶向药物的过程中，已筛选出棕色脂肪组织靶向多肽。在以上研究的基础上，本课题创新性地分别合成白色和棕色脂肪组织靶向的PPARγ激动剂，通过靶向的PPARγ激动剂动物模型，探讨PPARγ改善胰岛素敏感性，促进脂肪细胞分化，出现副作用的可能机理，并开拓治疗肥胖、2型糖尿病的新的有效途径。

肥胖已成为全球流行性疾病，严重威胁着人类健康。而棕色脂肪可以燃烧脂肪产生热量，增加能量的耗损，抵抗肥胖。目前发现成年人体内也存在着散在的棕色脂肪组织，对维持机体能量平衡起关键作用。不仅如此，最新研究还发现，机体内的白色脂肪也能够棕色化，进而影响整体代谢。因此，作为肥胖治疗的新靶点，棕色脂肪功能以及白色脂肪棕色化已成为了目前国际研究的热点。. 本课题以棕色脂肪作为研究的核心，围绕肥胖的发生机制，进行了以下三方面研究：. 1. 从脂肪功能最关键的核转录因子PPARγ入手，研究PPARγ激动剂与棕色脂肪的关系，结果发现PPARγ激动剂可以显著促进棕色脂肪功能（该部分研究已完成，发表中华系列文章1篇，核心期刊文章2篇）；. 2. 从糖皮质激素入手，研究调控机体糖皮质激素活性的关键酶——11β－羟化类固醇脱氢酶1（11β－HSD1）与棕色脂肪的关系，结果发现11β－HSD1是调控棕色脂肪功能的关键因子，抑制棕色脂肪的11β－HSD1活性可促进棕色功能，并且该促进作用可能是通过棕色脂肪的脂质氧化获得的（该部分研究已完成，发表SCI文章3篇，IF分别为4.1，3.5，2.0）；. 3. 从miRNA入手，研究糖皮质激素影响白色脂肪棕色化的分子机理，结果发现糖皮质激素可通过调控miR-27b影响白色脂肪棕色化，抑制白色脂肪的miR-27b可显著促进白色脂肪棕色化，增加细胞氧耗；而miR-27b调控白色脂肪棕色化的机理，以及干预脂肪组织的miR-27b对小鼠整体代谢的影响目前正在进一步研究中（已完成大部分，研究正在进行中）。. 总之，本课题以棕色脂肪为研究核心，深入探讨了肥胖产生的机制，为肥胖的治疗提供了新的有效靶点。