食管鳞癌中组蛋白修饰状态及其对基因表达的调控作用

食管鳞状细胞癌(esophageal squamous cell carcinoma，ESCC) 是胸心外科常见恶性肿瘤之一，其发病率高，预后差，5年生存率仅为20%左右。其确切的病因及发病机制尚不清楚。目前认为组蛋白甲基化/乙酰化修饰异常是导致肿瘤中多种癌基因/抑癌基因表达失调和肿瘤细胞异常活化的重要机制之一，但在ESCC中上述分子机制仍未完全阐明。我们研究发现在ESCC病人当中组蛋白H3、H4呈整体低乙酰化，H3K4、H3K9整体高甲基化状态，同时组蛋白乙酰化/去乙酰化酶和甲基化/去甲基化酶表达异常，且与肿瘤分期密切相关。这提示了组蛋白修饰在ESCC发生发展过程中扮演重要角色。本研究拟在前期实验的基础上，探讨ESCC中组蛋白修饰对癌基因/抑癌基因表达的调控作用，筛选与ESCC发病密切相关的基因位点，进一步阐明ESCC发病的分子机制，并可能为ESCC的早期诊治提供新的思路和方向。

食管鳞状细胞癌（ESCC）是胸心外科常见的恶性肿瘤之一,其发病率呈逐年增高趋势。目前认为组蛋白甲基化/乙酰化修饰异常是导致肿瘤中多种癌基因/抑癌基因表达失调和肿瘤细胞异常活化的重要机制之一，但在ESCC中上述分子机制仍未完全阐明。本课题观察并确证了ESCC中存在着组蛋白H3、H4呈整体低乙酰化，H3K4、H3K9整体高甲基化状态，同时伴随有组蛋白乙酰化/去乙酰化酶和甲基化/去甲基化酶表达异常，这一过程与ESCC病理分期密切相关。这提示了组蛋白修饰在ESCC发生发展过程中扮演重要角色。进一步的，我们采用ChIP-sequencing技术检测ESCC中组蛋白H3K4和H3K27甲基化水平，采用RNA-seqencing技术检测ESCC转录组表达水平，得到了ESCC中组蛋白甲基化修饰状态和基因转录水平较为全面的数据。生物信息学分析显示H3K4和H3K27甲基化修饰调控了ESCC中多条基因转导通路，对多种癌基因/抑癌基因的表达具有调控作用，如PPAR 信号转导通路、细胞周期信号通路及P53信号通路等。本研究筛选出ESCC中与组蛋白H3K4和H3K27甲基化修饰密切相关的基因转导通路与关键基因靶点，如H3K4甲基化与肿瘤原癌基因Wnt3a、RAB3B、CXCL5的过表达密切相关；H3K27甲基化则可导致ESCC中抑癌基因ITIH5、PTEN、PCDH8及TIMP3等表达失活，这些都为更进一步深入研究组蛋白修饰在ESCC中的致病机制打下坚实的基础。