食管鳞癌中炎性相关基因异常表达的分子调控机制研究

Chronic inflammation is implicated in the pathogenesis of esophageal squamous-cell carcinoma (ESCC), and the aberrant expressions of inflammatory genes are critical events in the development of ESCC. However, the underlying molecular mechanisms for the deregulation and individual variation of inflammatory gene expression in ESCC are largely unknown. In this study, we will systematically examine the effects of genetic variations, copy number alteration, DNA methylation and/or miRNA alteration on the expression of inflammatory genes in ESCC tissues, and then integrate the genome-wide data from different technologies into the molecular regulatory network of inflammatory gene expression in ESCC. The results of this study will provide new insights into the mechanisms of deregulation of inflammatory genes in ESCC, which has profound significance for the prevention and personalized therapy of the cancer.

慢性炎症与食管鳞癌发生密切相关，炎性相关基因表达失调是其中关键的生物学事件。然而，食管鳞癌中炎性相关基因表达失调与个体表达差异的分子机制仍未阐明。以往的工作要么针对单个基因，要么针对遗传或表遗传单一机制研究，未能全面解释其真正机制。本项目运用高密度芯片与新一代测序等技术平台，系统研究食管癌组织中表达失调的炎性相关基因的遗传变异、拷贝数变化、DNA甲基化及miRNA变化与基因表达的关系，构建炎性基因表达失调的分子调控网络，从遗传学和表遗传学整体上阐明食管鳞癌发生发展中炎性相关基因表达异常的机制，为食管鳞癌的预防、个体化治疗和发现药物和治疗靶点提供新思路。

食管癌是一种常见的恶性肿瘤，我国每年新增病例达25万，占全世界病例数的一半，其中绝大多数均为鳞癌。慢性炎症与食管鳞癌发生发展密切相关。本培育项目初步探讨了非可控性炎症恶性转化的调控网络在食管鳞癌发病分子机制中的重要作用，系统发掘了食管鳞癌中包括PLCE1在内众多炎性相关基因的功能和表达调控机制。具体内容包括：利用全基因组关联研究策略、基因表达谱数据和siRNA高通量筛选技术，我们筛选得到炎性相关PLCE1基因为潜在食管癌抑癌基因。阐明了多种炎性相关miRNA及长链非编码RNA HOTAIR和MALAT1的异常表达调控在食管鳞癌恶性转化中的重要作用。在寻找网络调控关键节点的研究中，我们首次确定SLC39A6 基因是促进食管癌进展的重要分子和预后标志，可以作为食管癌潜在的治疗靶点。综上，本培养项目已经按原计划顺利完成，相关研究成果已发表于Nat Genet. 2013; 45:632-8; J Biol Chem. 2015; 290:3925-35; Carcinogenesis 2014; 35:2062-7; Sci Rep. 2015; 5:11833和FEBS Lett. 2015; 589: 3989-97。