HDAC4调控自噬参与帕金森病发病和保护作用的机制研究

The abnormal aggregation of α-synuclein (α-syn) play a central role in the pathogenesis of Parkinson’s Disease (PD). Therefore, the clearance of α-syn aggregates mediated by activated autophagy is a feasible and promising therapy for PD. Our data have indicated that histone deacetylase 4 (HDAC4) is the most significantly upregulated subtype among all HDACs in rotenone-induced PD cellular and animal models. Moreover, inhibition of HDAC4 activates autophagy, thus enhancing the degradation of α-syn aggregates. However, the exact underlying mechanisms remain unknown. Recent studies have indicated that HDACs are able to regulate autophagy by promoting deacetylation of specific autophagy-related proteins (ATGs). In this project, we focus on the effects of manipulation of HDAC4 by pharmacological or genetic intervention on the autophagic activity and the abnormal protein accumulation in SH-SY5Y cells, LUHMES cells and parkinsonian animal models, aiming to identify whether HDAC4 regulates autophagy by promoting deacetylation of specific ATGs. If so, this study will provide a new targeted neuroprotective therapy for PD.

α-突触核蛋白（α-syn）病理性聚集是帕金森病（PD）发病的核心机制，妥善激活自噬从而及时清除毒性蛋白聚集体对PD的防治至关重要。我们前期研究表明组蛋白去乙酰化酶4（HDAC4）是鱼藤酮制备PD模型中表达上调最为明显的亚型，通过不同途径下调HDAC4可激活自噬从而干扰α-syn的异常聚集，但确切机制尚不清楚。有研究表明HDACs可通过修饰自噬相关分子（ATGs）的乙酰化水平进而激活或抑制自噬活性。本项目拟在鱼藤酮处理的不同细胞及动物模型中，通过药物和遗传学手段操控HDAC4表达，明确其对下游自噬活性及α-syn病理聚集的影响；并深入探讨HDAC4是否通过修饰特定ATGs的乙酰化水平来调控自噬活性，最终为PD防治提供一个基于发病机制的神经保护靶点。

帕金森病（PD）是中老年人群中常见的神经系统变性病，其特征性病理改变包括中脑黑质多巴胺能神经元变性丢失以及病变区残留神经元中出现蛋白包涵体即路易小体，其中异常折叠的α-突触核蛋白（α-synuclein, α-syn）是路易小体的核心成分。目前PD病因和发病机制尚未完全阐明，主流观点认为PD是由老化-遗传-环境因素的交互作用所致。大量研究表明，环境因素可引起表观遗传学改变进而导致多种疾病发生发展。表观遗传调控是连接年龄、环境和遗传因素的重要纽带，组蛋白乙酰化修饰是其重要环节之一。组蛋白乙酰化水平是由组蛋白乙酰转移酶和组蛋白去乙酰化酶（histone deacetylases, HDACs）共同调节的结果。我们的研究结果和国内外研究均显示，多种PD环境毒素可引起组蛋白乙酰化水平或不同HDACs亚型（尤其是HDAC4亚型）表达或定位发生改变。本课题中，我们首先通过不同的PD细胞和动物模型进一步确证了HDAC4亚型的表达水平和细胞定位发生特异性改变；其次我们在PD模型中通过药物和遗传学手段调控HDAC4表达，进一步证实HDAC4可通过调控自噬活性进而影响下游致病性α-syn异常聚集的病理过程，从而减少毒性蛋白聚集体对残存神经元的损伤作用，延缓甚至逆转中脑黑质多巴胺能神经元退变，最终为PD防治提供一个基于发病机制的神经保护靶点。