S100A14在上皮间质转化、肿瘤微环境和肿瘤干细胞调节中的作用及机制研究

S100A14 is a member of the EF-hand calcium binding proteins. S100A14 expression is altered in multiple cancers. S100A14 has been implicated in multiple stages of tumorigenesis and progression. Our previous studies showed that S100A14 exerts a wide range of functions such as regulation of cell proliferation, apoptosis, cell invasion and motility. Mechanistic investigation demonstrated that S100A14 affects cell proliferation and apoptosis by activating MAPK signaling pathway via the interaction with RAGE. Meanwhile, S100A14 regulates breast cancer cell proliferation by interacting with HER2 and activating HER2 signaling.Furthermore, S100A14 regulates cell invasion by affecting expression and function of matrix metalloproteinase(MMP)-2 via p53 dependent transcriptional regulation. In this study, we will further explore the function and mechanism of S100A14 in Epithelial-Mesenchymal Transition (EMT),Tumor Microenvironment (TME) and Cancer Stem Cells (CSCs) in breast cancer.We will comprehensively evaluate the biological functions and the underlying mechanism of S100A14 invovled in the tumorigenesis and progression, in particular in tumor metastasis. These studies will significantly increase our understanding of the molecular mechanism of tumorigenesis, progression and metastasis, which has translational implications in the development of new therapies and identification of new biomarkers in breast cancer.

S100A14是EF手相钙结合蛋白家族成员，在多种肿瘤中表达异常，参与肿瘤发生发展多个过程的调节。我们前期研究发现S100A14可影响肿瘤细胞增殖、凋亡、分化、侵袭和迁移等生物学行为。分子机制研究表明S100A14与RAGE相互作用激活MAPK信号通路影响肿瘤细胞增殖和凋亡，并可与HER2相互作用调节HER2信号通路进而调节乳腺癌细胞增殖。S100A14通过影响p53对MMP2的转录调节MMP2的表达及活性，进而影响细胞侵袭。本研究旨在前期研究的基础上，以乳腺癌为模型，系统深入的研究S100A14在上皮间质转化、肿瘤微环境和肿瘤干细胞调节中的作用及潜在的分子机制，进一步从整体水平序贯动态的评价S100A14参与肿瘤发生发展尤其在肿瘤转移的生物学功能及其分子机理。本研究不仅对理解肿瘤形成、发展和转移的分子机制具有重要的理论意义，对恶性肿瘤的诊断和治疗也具有实践意义。

S100A14是我们一直致力研究的S100钙结合蛋白家族成员。我们前期研究表明S100A14可以细胞内及细胞外调节因子的方式调节肿瘤细胞增殖、侵袭、转移等多个生物学过程。越来越多的研究亦表明S100家族发挥生物学功能的复杂性和多样性。本研究中，我们发现S100A14在淋巴结转移的乳腺癌标本中表达显著上调，并与患者的不良预后显著相关。通过功能获得和功能缺失实验研究表明：S100A14显著促进乳腺癌细胞的体外侵袭迁移能力和体内肺转移能力，基因敲除小鼠研究进一步表明：在MMTV－PyMT小鼠模型中，S100A14敲除抑制小鼠肺转移，但不影响原位瘤的增殖能力。在机制研究方面：结合分泌蛋白组学和转录组学分析，鉴定出S100A14调控的下游分子 CCL2和CXCL5。CCL2和CXCL5抗体中和实验表明抑制CCL2和CXCL5功能显著抑制了S100A14诱导的细胞侵袭迁移、肿瘤相关巨噬细胞TAMs和中性粒细胞募集以及肺转移。重要的是：S100A14可分泌至血清中，血清中S100A14水平可作为乳腺癌诊断、淋巴结转移的标志分子。综上所述：本研究表明S100A14作为肿瘤微环境中的关键调节因子， S100A14－CCL2／CXCL5信号通路在乳腺癌转移中发挥重要作用，为鉴定乳腺癌诊断的标志分子、发展可能的治疗靶点提供重要的理论支持。