HMGB1-RAGE-TLRs-NF-κB 炎症通路在姜黄素预防阿尔茨海默病中的作用

Nerve inflammation reaction caused by Aβ deposition is one of the most important pathogenesis in Alzheimer disease (AD). Inflammatory response mediated by RAGE/TLR2/TLR4-NF-κB signaling pathway is considered to play an important role in the AD pathological process, but its upstream molecule-HMGB1 has not been given adequate attention. Combined literature reports and our preliminary studies, we believe that HMGB1 release triggered by Aβ may play a key role in the increase of RAGE/TLR2/TLR4-NF-κB signaling pathway, and anti-AD role of curcumin (traditional Chinese medicine, turmeric main active ingredient) may be adjusted downwards by inhibiting HMGB1 the RAGE/TLR2/TLR4-NF-κB signaling pathway. We intend to use Aβ damage cells and transgenic AD mice as models to study the impact of intervention HMGB1 on RAGE/TLR2/TLR4-NF-κB signaling pathway, and investigate the anti-AD effects of curcumin whether by inhibiting the HMGB1 from impacting RAGE/TLR2/TLR4-NF-κB signaling pathway or not. The implementation of this project will provide ideas to develop drugs aiming at Aβ nerve inflammation, and also provide theoretical and experimental basis for the prevention of Alzheimer of curcumin.

Aβ沉积引发的神经炎症反应是阿尔茨海默病(AD)最重要的发病机制之一。RAGE/TLR2/TLR4-NF-κB介导的炎症反应被认为在AD病理过程中起重要作用，但其上游分子HMGB1却未受到足够重视。结合文献报道及前期研究，我们认为：Aβ触发的HMGB1释放可能对RAGE/TLR2/TLR4-NF-κB信号通路的上调起关键作用，姜黄素(传统中药姜黄最主要的活性成分)的抗AD作用可能是通过抑制HMGB1而下调RAGE/TLR2/TLR4-NF-κB信号通路实现的。我们拟采用Aβ损伤细胞及转基因AD小鼠为模型，研究干预HMGB1对RAGE/TLR2/TLR4-NF-κB信号通路的影响；探讨姜黄素是否通过抑制HMGB1影响RAGE/TLR2/TLR4-NF-κB信号通路从而实现其抗AD作用。本项目的顺利实施将为开发针对Aβ神经炎症反应的药物提供思路，也为姜黄素预防AD提供理论与实验依据。

Aβ沉积引发的神经炎症反应是AD最重要的病理机制之一。RAGE/TLR-NF-κB介导的炎症反应在AD中起重要作用，但其上游HMGB1却未受到足够重视。.我们发现姜黄素（100mg/kg/d）可通过抗炎和抗应激作用改善脑损伤大鼠工作记忆，并在I/R模型上证实姜黄素脑保护作用与抑制HMGB1的合成与释放有关。在离体细胞，发现1µM姜黄素可减轻Aβ25-35（20µM）引起PC12细胞毒性，8µM姜黄素可减轻Aβ25-35（40µM）引起BV2细胞炎症反应，其机制与下调HMGB1表达、抑制HMGB1核外释放、抑制NF-κB通路的促炎症反应有关；RNA干扰HMGB1表达可减少Aβ25-35引起的BV2细胞损伤、降低HMGB1及NF-κB表达。在SD新生大鼠混合胶质细胞和海马神经元原代培养的AD模型，发现Aβ25-35（25μM）可诱导培养神经元胞核分泌HMGB1参与炎症反应，并致RAGE、NF-κB、IL-1β、TNF-α升高；Aβ25-35（40µM）可诱导小胶质细胞分泌HMGB1、IL-1β、TNF-α等炎症因子，姜黄素（10µM）可减轻细胞毒性和炎症反应，其机制与下调HMGB1表达、抑制NF-κB通路促炎症反应有关。在小鼠海马神经元HT22细胞株和大鼠培养小胶质细胞，发现siRNA技术可成功抑制HMGB1表达并减少下游TLR4、RAGE、NF-κB的表达，RAGE阻滞剂PSF-ZM1可抑制Aβ25-35损伤小胶质细胞的炎症反应。在鹅膏覃氨酸Meynert基底核注射AD模型上，发现姜黄素（100mg/kg/d）能改善AD大鼠学习记忆能力，其机制与抑制HMGB1胞浆胞外释放、RAGE-ERK1/2信号通路及下调JNK表达有关。在雌雄APP/PS1转基因小鼠，发现HMGB1-RAGE-NF-κB-COX2信号通路存在差异表达，姜黄素（100mg/kg/d）可显著改善痴呆小鼠学习记忆能力，其机制与抑制海马该信号通路及减少海马Aβ沉积有关。.以上在体和离体系列实验，证实Aβ触发的HMGB1释放对RAGE/TLR2/TLR4-NF-κB信号通路的上调起关键作用，姜黄素(传统中药姜黄最主要的活性成分)抗AD作用是通过抑制HMGB1而下调RAGE/TLR2/TLR4-NF-κB信号通路实现的。本项目为开发针对Aβ神经炎症反应的药物提供思路，也为姜黄素预防AD提供理论与实验依据。