DNMT3b在阿尔茨海默病发病中的作用及机理研究

Alzheimer’s disease (AD) is one of the most common neurodegenerative disorders, the pathological hallmarks of which are extracellular neuritic plaques, intracellular neurofibrillary tangles (NFTs) in the patients’ brain. Most cases of AD are sporadic late-onset form of AD (LOAD), with no specific genetic inheritance. More and more evidences support that environmental risk factors and epigenetic alterations contribute greatly to the onset and progression of AD.Recently, chronic hypoxia is reported to be a risk factor for AD. Our latest study demonstrated that chronic hypoxia preceded the AD neuropathology and aggravate the cognitive impairment of AD in transgenic mice model through demethylation of γ-secretase (PS1, PEN2 and NCT) by down-regulation of DNMT3b, leading to the overproduction of Aβ. In this project, we will further investigate the role of DNMT3b on the onset of AD. The findings of this project will offer new treatment strategy for the disease.

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)是最常见的神经退行性疾病之一，其临床表现为记忆力和认知功能的进行性下降以及各种神经精神症状和行为障碍。AD大部分为散发性，目前认为AD是遗传因素和环境危险因素共同作用的结果。遗传因素主要与APP、PS1和PS2等基因突变相关，慢性低氧是近期发现的促进AD发生的重要环境因素之一，而环境因素往往会通过表观遗传修饰来促进AD的发生。我们最新的研究证实慢性低氧可以加重小鼠脑内AD病理表现及行为认知功能障碍，其主要机制主要是通过下调DNA甲基转移酶3b（DNMT3b）的表达，进一步影响Aβ代谢相关基因的表达。基于上述发现，本课题将进一步研究在DNMT3b在AD发病中的作用并进行机制探讨。分别从细胞模型和动物模型水平研究过表达DNMT3b基因对Aβ代谢的影响，并阐述其具体分子机制。本项目的研究结果将为AD的治疗提供新的思路和新的治疗靶点。

阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是最常见的神经退行性疾病之一，其主要的病理标志是老年斑的沉积和神经原纤维缠结的出现。老年斑主要是由Aβ（Amyloid β）异常折叠后聚集形成。绝大部分AD病人为散发性，目前的研究表明AD的发生与遗传因素和环境因素相关，遗传因素主要与APP、PS1和PS2等基因突变相关，环境因素中低氧是近期发现的促进AD发生的重要的危险因子。我们前期的研究证实慢性低氧可以加重小鼠脑内AD病理表现及行为认知功能障碍，增加AD小鼠模型脑内老年斑的形成，同时我们发现低氧下调了DNA甲基转移酶3b（DNMT3b）的表达，进一步影响Aβ代谢相关基因的表达。.在本课题将中，我们进一步研究了DNMT3b在AD发病中的作用并进行机制探讨。首先我们构建了AD细胞模型，成功在细胞模型上过表达DNMT3b基因，并通过Western Blot、ELISA和斑点印迹等技术，分别研究了上调和下调DNMT3b对Aβ代谢过程中底物APP、β和γ分泌酶的各个组分及Aβ的表达的影响。我们发现通过抑制细胞内DNMTs的表达，可以明显下调基因组DNA甲基化水平并上调APP蛋白表达及其β和γ剪切，进而增加Aβ生成；而过表达DNMT3b可以下调APP蛋白表达及其β和γ剪切，并降低细胞内Aβ42/Aβ40比例，降低毒性Aβ的比例。虽然在动物模型上的研究工作正在进行中，我们相信体外实验的结果也在一定程度上为AD的治疗提供新的思路。