三种裸子植物抗肿瘤活性成分及其细胞凋亡作用机制研究

恶性肿瘤是当今世界严重威胁人类生命与健康的一个重大问题，研究治疗恶性肿瘤疾病的安全有效药物仍然是医药领域的一项挑战性任务。从天然产物中寻找抗肿瘤药物或先导化合物是国内外天然产物活性成分研究的热点。裸子植物为我们提供了紫杉醇等临床安全性较高、疗效较好的抗肿瘤药物，前期工作发现70多种裸子植物的粗提物普遍具有较好的体外细胞毒活性，且已从中得到10多个活性化合物。本项目将选取孔雀柏、黄叶扁柏和昆明柏等3种粗提物细胞毒活性较强、而其化学和活性成分研究又鲜见报道的裸子植物，在活性追踪指导下系统深入研究其活性单体成分，并对活性较强的化合物进行结构修饰和改造，进一步研究其构效关系及其细胞凋亡作用机制，深入挖掘这些植物潜在的药用开发价值，为我国丰富的裸子植物资源合理开发利用和抗肿瘤药物的研发做出贡献。

恶性肿瘤是当今世界严重威胁人类生命与健康的一个重大问题，从天然产物中寻找抗肿瘤药物或先导化合物是国内外天然产物活性成分研究的热点。本项目在前期研究发现三种裸子植物（孔雀柏、黄叶扁柏和昆明柏）具有较好的抗肿瘤活性的基础上，系统开展其化学成分的分离鉴定与活性筛选工作，并对具有较好活性的单体化合物进行细胞凋亡作用机制研究。项目利用现代天然产物化学的多种手段从三种裸子植物中分离得到111个化合物，并通过波谱和光谱学方法鉴定其结构，其化学结构类型主要为木脂素及其苷、黄酮、二萜、倍半萜以及单萜等，其中新化合物16个。项目通过乙酰化、氧化和溴化等方法对具有较好抗肿瘤细胞毒活性的一个松香烷型二萜进行了结构修饰，得到12个同类衍生物并鉴定其中7个化合物的结构。项目还对以上大部份化合物进行了体外细胞毒活性测试，结果有23个化合物对不同肿瘤细胞株（Hela、BGC-823和A549细胞株）显示较好的细胞毒活性，其中活性最强的化合物为鬼臼毒素及其衍生物，其次为二萜类化合物。研究还发现，通过氧化等结构修饰方法可以成倍提高二萜类化合物的抗肿瘤细胞毒活性。由于鬼臼毒素类化合物是各方面研究均较为深入的临床药物，因此我们选择了一个量较大且活性较好的松香烷型二萜进行了细胞凋亡作用机制初步研究，结果表明该化合物可诱导肿瘤细胞凋亡，且凋亡率与药物浓度成正比；研究还发现其促进凋亡的作用机制是通过降低抑凋亡基因bcl-2的表达、增加促凋亡的P53基因、Bax基因以及p-ERK激酶的表达，以及降低Procaspase-3酶原从而增加促细胞凋亡关键酶caspase-3酶表达的多种途径实现。通过三年的研究工作，已发表研究论文6篇，接受发表论文2篇，其中6篇为SCI收录论文，培养硕士研究生五名（两名毕业，三名在读）。由于研究论文整理和发表有一定周期，尚有4篇论文还在整理中。