RNA结合模式蛋白RBM3在固有免疫中的调控作用研究

病毒和细菌的核酸成分能强而有效地启动固有免疫反应并诱导产生获得性免疫,其活化程度还影响自身免疫病、肿瘤等多种疾病的发生发展。近年来已经识别鉴定了一系列识别核酸的受体，包括跨膜TLRs和胞内受体。然而，上述受体并不能解释所有核酸诱导的免疫反应。RBM3是一个RNA结合蛋白，我们在预实验中发现RNA病毒VSV感染能影响胞内RBM3表达水平，而RBM3低表达促进VSV诱导的炎症因子和 I型干扰素的产生，提示RBM3参与核酸诱导的固有免疫反应，但是关于RBM3在核酸识别、炎症因子和干扰素产生中的作用机制尚未阐明。本课题拟探讨RBM3在核酸识别中的信号转导途径及其介导免疫反应的分子机制，探寻新的胞内核酸识别受体，有助于阐明细胞对病毒、细菌、自身产生的核酸成分的免疫识别和免疫反应的作用机理，有望发现新的免疫识别受体，为机体免疫识别和清除病原体提供新的作用靶点。

病毒感染极大地威胁人类健康和生存质量, 了解机体抗病毒免疫的机制、开发新型高效的抗病毒药物一直是免疫学研究的热点。RBM3是一个RNA结合蛋白，发现病毒感染以及模拟物刺激均可以上调巨噬细胞RBM3表达水平，并使RBM3由胞浆向胞核转移。运用RNA特异性干扰技术和高表达，发现RBM3单独对病毒诱导的IL-6等炎性细胞因子和I型干扰素有抑制作用，但效应不够显著。但在后期核受体与抗病毒免疫反应的研究中，发现RBM3与雌激素受体ERalpha协同作用，可以显著地促进ERalpha对VSV感染诱导的I型干扰素的抑制作用，促进ERalpha对VSV感染诱导的IRF3活化的抑制。免疫共沉淀显示RBM3可促进ERalpha诱导的TRAF3的K48泛素化。本研究证实RBM3做为协同分子参与调控机体抗病毒免疫反应，不仅提出了RLR信号转导新机制，还提示可利用RBM3和其他分子共同做为靶分子促进机体抗病毒免疫反应。. 本项目还资助研究了孕激素、雌激素受体（ERalpha）对固有免疫反应的调节作用及其作用机制。孕激素通过抑制miR-155调节TLR诱导的固有免疫反应, 用miR-155模拟物提高巨噬细胞miR-155活性可显著削弱孕激素对TLR免疫反应的抑制作用。 同时孕激素可上调TLR诱导的SOCS1表达, 而miR-155可抑制SOCS1表达上调。说明孕激素通过抑制miR-155促进负向调节因子SOCS1表达而抑制固有免疫反应。 RNA病毒感染上调巨噬细胞ERalpha表达, ERalpha抑制RLR活化诱导的I型干扰素的产生，抑制IRF3磷酸化并促进TRAF3 的降解。进一步实验发现RNA病毒感染可以磷酸化ERalpha 167位丝氨酸， ERalpha可以直接结合TRAF3通过上调TRAF3 K48泛素化而促进其降解。