RNA结合蛋白QKI在肝脏血糖平衡调控中的新功能

It's important to maintain homeostasis of glucose metabolism. Hyperglycemia is a debilitating factor for diabetes development. Liver is one of important insulin target organs, which is responsible for the delicate regulation of gluconeogenesis under the influences of dual pathways including glucagon and insulin.Among various factors,CREB, FOXO1 and SIRT1 are the most critical ones. Our previous findings disclosed that RNA-binding protein, QKI was present at a very low level in liver normally, it tended to be up-regulated with starvation going.Further functional validations indicated that the altered QKI was able to regulate the gluconeogenetic enzymes expressions and their upstream regulators, like FOXO1 and Sirt1.Therefore it's conceivable that QKI maybe involved in regulating hepatic gluconeogenesis. Based on the above findings, we tend to make a thorough investigation, answering how QKI was transcripitionally upregulated by CREB, meanwhile, in both in-vivo and in-vitro models, validating the regulatory role of QKI on gluconeogensis and relevant novel post-transcriptional mechanisms. Finally testing the therapeutic value of QKI in obese mice and the associations of SNP sites at QKI coding region with clinic diabetes patients.

糖代谢的平衡调控是维持机体正常生理功能关键，血糖增高是糖尿病发生发展的重要因素。肝脏是胰岛素的重要靶器官，主要受胰高血糖素和胰岛素信号通路双重调节，对糖异生过程进行精细调控，其中CREB\FOXO1\SIRT1等分子是参与糖异生调节的关键分子。课题组前期研究发现，RNA结合蛋白QKI在肝脏中低水平表达，随着饥饿时间延长，持续性增高，与CREB的转录调节有关。进一步的功能验证发现，增高或降低QKI表达，可以改变糖异生相关酶的表达水平，同时影响上述重要调节分子FOXO1和SIRT1的表达，提示QKI具有调节肝脏中的糖异生作用。本课题在上述发现基础上拟进行全面研究，回答QKI表达水平受CREB调控增高的机制，同时在体内、体外的功能模型中，证实QKI对糖异生调节作用，并阐明其转录后调节的新机制；在糖尿病小鼠模型中验证QKI的治疗意义和QKI基因编码区KH功能域SNP多态性与临床病人之间相关性。

QKI 在肝脏中的表达变化及其与肝脏糖代谢间的调控关系，至今国内外尚无研究。本课题在前期自己课题组探索发现基础上，首次在动物组织和细胞水平发现QKI的表达水平与饥饿显著正相关；进一步机制探索发现glucagon 信号通过cAMP-CEBP 信号通路上调QKI的表达，通过直接调节QKI启动子的调控元件发挥作用。同时建立了肝脏特异性敲除QKI的动物模型，进一步模拟饥饿条件，发现血中葡萄糖、酮体表达水平明显低于对照，提示QKI 具有促进糖异生和酮体生成的作用。进一步的机制探索发现，QKI降低后，cAMP水平显著降低，pCREB信号减弱；QKI通过直接调节cAMP的生成和降解的酶的表达水平实现的，细致的分子机制正在完善中。此外本课题还发现QKI分子在饥饿状态下，自身发生乙酰化水平的改变；进一步研究发现SirT1通过与QKI 相互作用导致去乙酰化的发生。通过构建QKI乙酰化位点的突变体，进一步研究发现乙酰化的QKI促进糖异生与酮体生成的能力比去乙酰化的QKI能力低，体内结果正在完善中。上述研究结果和发现是首次对QKI功能的发现以及相关机制的探索。具有很好的创新性，而且对代谢相关疾病的阐明具有潜在应用价值