肝脏细胞因子Fetuin B在糖尿病肾病中的作用及机制研究

Inflammation plays a key role in the development of diabetic nephropathy (DN). Previous studies have confirmed that toll-like receptor 4 (TLR4) can induce DN by regulating the expression of NF-κB and related inflammatory cytokines to activate the inflammatory response. In the established population cohort, we found for the first time: 1. that elevated levels of serum Fetuin B (FetB) was significantly associated with DN; 2. that the expression level of FetB was markedly increased after high glucose and fat stimulation in primary cultured hepatocytes of mice; and 3. that FetB treatment activated TLR4 expression and promoted inflammation response reflected by increased levels of inflammatory cytokines in human kidney 2 (HK-2) cells. It was indicated that hepatokine FetB might promote the development of DN through activation of TLR4 pathway in type 2 diabetes. Based on our previous findings, we aimed to further investigate: 1. the relationship between FetB and DN, using large-scale population cohort and DN mice; 2. whether controlling the expression of hepatokine FetB could improve renal damage to reveal the role of FetB in DN pathogenesis; and 3. the molecular mechanisms of FetB stimulating TLR4 in the development of DN. Our project will benefit to clarify the mechanism of DN, and provide new therapeutic target and theoretical basis for the intervention of DN.

炎症反应在糖尿病肾病（DN）的发生中起关键作用。Toll样受体4（TLR4）通过激活下游NF-κB等信号途径，诱导炎症基因表达，促进DN发生。本课题组利用人群队列，首次发现：1.人血清肝细胞因子胎球蛋白B（FetB）的水平与DN显著相关；2.给予小鼠原代肝细胞高糖高脂处理后，FetB表达上调；3.给予肾小管上皮细胞FetB蛋白刺激后，TLR4及下游相关炎症因子表达上调。由此提示：2型糖尿病时，肝脏分泌的FetB蛋白可能通过激活TLR4途径，参与DN的发生。本项目将在此基础上，进一步开展以下工作：1.利用大样本人群队列和DN动物模型，建立FetB与DN发生发展的关系；2.在糖尿病小鼠中，操纵FetB的表达，揭示FetB在DN发生发展中的作用；3.阐明FetB通过TLR4信号通路在DN发生发展中的作用机制。通过上述研究，我们将进一步深入理解DN的发病机制，为DN的干预提供新的靶点和理论依据。

随着经济的快速发展、人们生活方式的转变， 糖尿病的患病率逐步攀升。糖尿病肾病（DN）作为糖尿病最常见的慢性并发症之一，是终末期肾病的首要病因，严重威胁人类健康。DN的发病机制十分复杂，其中高糖、高脂等引起的肝脏细胞因子分泌及炎症反应导致的肾损伤在DN的发生发展中起重要作用。本项目紧密围绕“肝肾对话”这一主题，由人群研究入手，以肝脏细胞因子胎球蛋白B（FetB）、Toll样受体4（TLR4）等基因为切入点，探讨其参与DN的作用及上下游调控网络。本项目：（1）首先利用大样本人群随访队列揭示了血清FetB水平升高可显著增加DN的发病风险；利用DN小鼠模型，发现肝脏组织中FetB表达上调；（2）体内外实验证实FetB可上调TLR4的表达及促进肾损伤，蛋白质组学提示FetB与TLR4在DN中存在相互作用；（3）初步证实了肝脏细胞因子FetB通过上调下游TLR4的表达诱导炎症因子释放及炎症反应，促进DN的发生发展。综上所述，通过本项目的实施，不仅进一步揭示了糖尿病肾损伤病理生理机制中的一些基本问题，提出了高糖状态下的“肝肾对话”理论，更为相关代谢性疾病的治疗提供新的干预靶点。在本项目的资助下，目前累计发表SCI论著5篇，其中1篇发表在本领域顶尖杂志《Diabetologia》上。因此，顺利完成了预定的研究计划。