细胞因子在狼疮脑病中作用机制的研究

Systemic lupus erythematosus (SLE) is the prototype of rheumatic diseases, as well as the most representative autoimmune disease. SlE predominantly affects women of reproductive age. SLE is characterized by various autoantibodies and multiorgan involvements. Neuropsychiatric systemic lupus erythematosus (NPSLE) ,as on of the most important and challenging organ manifestations, may occur at any time during the course of the disease. The symptoms are extremely diverse, ranging from depression,psychosis,headache and seizures to stroke. NPSLE is a life-threatening disorder and early diagnosis and proper treatment are critical in the management of this neuropsychiatric manifestations in lupus. It has been indicated that cytokines may play pivotal roles in the onset and the development of NPSLE. Hence, understanding of how the cytokines affect the function of central neural system might open new target treatments for NPSLE. To this end, we selected interferon-alpha、interleukin-6、B-cell activating factor of TNF family (BAFF) as well as a proliferation-inducing ligand (APRIL) to investigate whether these cytokine can cause the neuropsychiatric disorders through the following three ways: 1) directly changing the neural electoral activities in the hippocampus, amygdala and frontal cortex; 2) affecting the expression and metabolism of 5-hydrotryptamine in the hippocampus, amygdala and frontal cortex; 3) altering the expression of brain derived neurotrophic factor and insulin-like growth factors in the above functional brain areas. Thses results will provide in-depth knowledge for the onset of NPSLE and help to develop new target therapies for NPSLE.

系统性红斑狼疮（SLE）是风湿免疫病中的代表性疾病,主要累计人群为育龄女性。多彩的自身抗体和多系统受累是SLE区别于其他疾病的特征。狼疮脑病作为决定SLE预后的关键因素，其机制和有效治疗手段一直是风湿科医生面临的难题。狼疮脑病的表现包括癫痫、脑血管意外、精神错乱、头痛、认知异常以及严重的焦虑和抑郁等情绪异常等症状。在狼疮脑病的发病过程中，细胞因子具有重要作用。开展针对关键致病细胞因子的靶向治疗对改善SLE的预后意义重大。本研究中，我们以INF-α、IL-6、BAFF、APRIL为研究对象，着力探讨以上四种细胞因子是否通过:1）影响海马、杏仁核、大脑额叶皮质等处神经元的电活动；2）影响5-羟色胺的表达及其代谢过程；3）影响脑源神经营养因子及胰岛素样生长因子的表达等三个途径导致大鼠神经精神异常表现。这些结果将为深入了解狼疮脑病的发病机制及开展其有效的靶向治疗提供确凿的实验依据。

本研究中，我们利用神经生理和药理学、动物行为学以及生物化学的方法，探讨了细胞因子对大脑情感中枢功能的影响及相关机制。我们以大鼠听觉恐惧条件反射模型为行为学检测指标，着眼于与狼疮脑病密切相关的细胞因子和趋化因子（IL-6、TNF-α、IFN-α和CXCL-12），深入研究了在脑免疫损伤中的作用机制。我们的研究结果证实向大脑杏仁核内局部微量分别注射以上炎症因子后，大鼠听觉恐惧条件反射的建立和消退均出现障碍。在此基础上，我们利用神经电生理、免疫组织化学、Western blot、ELISA和液相色谱等方法探讨了以上炎症因子引发神经功能障碍的分子机制。我们的主要发现包括：1）IL-6通过激活JAK/STAT3途径影响神经细胞的功能；2）TNF-α刺激星形胶质细胞释放兴奋性神经递质谷氨酸导致神经细胞兴奋过度可能是其产生神经毒性的主要机制；3) IFN-α可以激活星形胶质细胞和小胶质细胞，并促使其分泌IL-1β和TNF-α；4) CXCL-12通过与抑制性神经递质GABA的受体结合干扰大鼠的恐惧学习记忆行为。. 进一步，我们验证了JAK/STAT3通路的阻断剂JSI-124，谷氨酸受体拮抗剂MK-801，小胶质细胞激活抑制剂米诺环素，GABAA受体阻断剂Bicuculline 和GABAB受体阻断剂CGP55845等拮抗药物对以上因子所诱发的行为障碍的治疗作用。而在体外实验中，我们还证实SLE患者血清具有激活小胶质细胞并促使其分泌各种炎症介质的作用，进一步证实了SLE所伴发神经精神障碍与患者体内异常高表达的细胞因子对中枢神经细胞功能的损害密切相关。. 本课题研究所揭示的细胞因子和趋化因子对神经系统的作用机制为临床开发自身免疫性疾病继发的神经精神障碍药物提供了新思路和实验基础。我们的研究成果已总结成多篇论文发表在Journal of neuroinflammation，Neuroscience和Behavioral Brain Research上，并于2015年获得了省科技进步二等奖和省医学科技二等奖。