MLX结合蛋白非编码区SNP对冠心病的保护作用研究

MLXIP gene is an important transcription factor involved in glucose regulation. Our previous work has demonstrated that SNP rs4758685 of MLXIP significantly associated with dicreased risk of coronary artery disease (CAD), and a significant difference in MLXIP mRNA levels between allele carriers was observed in peripheral blood monocytes from CAD patients. However, no report regarding the involvement of MLXIP in the development of CAD was available until recently. Our research ought to figure out how MLXIP and its possible binding miRNAs and its target gene TXNIP work together to affect the risk of CAD, and search for other down stream genes regulated by MLXIP systematically. Therefore, we expect to unveil the biological function of MLXIP in the development of CAD, further try exploring the mechanism of how SNPs get involved in the pathology of complex diseases. Our research would potencially provide novel mechanism and targets for early prevention and treatment of CAD.

MLXIP基因编码在糖酵解过程中起着重要作用的转录因子，我们前期的SNPs关联分析研究显示位于该基因的SNP rs4758685与冠心病（Coronary Artery Disease, CAD）的发病风险降低相关联，而且该SNP的基因型与MLXIP基因在来源于冠心病患者的单核细胞中的表达水平显著相关。但截至目前，有关MLXIP基因在CAD发生与病理生理过程中的作用尚没有任何报导。本研究的目标是探寻MLXIP基因及与之结合的miRNA及其作用基因TXNIP在CAD发生发展过程中发挥的作用，以期初步阐明MLXIP在CAD这一疾病发生发展过程中的生物学效应，并尝试探索SNPs如何通过相关基因的作用参与复杂疾病的发生发展，本研究可能为冠心病的早期预防和治疗提供新的思路和靶点。

背景 MLXIP基因在糖代谢的调控中起重要作用，我们之前的研究发现MLXIP基因SNP rs4758685与冠心病（coronary artery disease，CAD ）发病风险相关。MLXIP通过调节硫氧还蛋白结合蛋白 （TXNIP）表达来调控细胞生长。TXNIP作为氧化应激调节分子，不仅能抑制硫氧还蛋白抗氧化活性，还能与抗氧化转录因子（Nrf2）相互作用从而加重机体的氧化应激状态。MLXIP基因多态性可能通过TXNIP通路增加CAD发病风险。本研究旨在探讨MLXIP及其作用基因TXNIP在CAD发生发展中的作用，并探索SNPs如何通过相关基因的作用参与CAD的发生。 方法 高分辨率溶解曲线方法（HRM）检测1818名CAD患者和1963名正常对照的基因型；荧光定量PCR方法检测MLXIP和TXNIP mRNA水平；酶联免疫吸附法（ELISA）检测血浆中TXNIP蛋白和丙二醛（MDA）水平；亚组、单体型、MDR、CART等统计方法分析TXNIP多态性对CAD发病风险的影响以及可能存在的与传统危险因素的相互作用。 结果 SNP位点rs4758685基因型频率在CAD组和对照组中有显著统计学差异且CC基因型个体的MLXIP基因表达水平明显高于TT和TC基因型个体；CAD组TXNIP mRNA表达水平、血浆TXNIP蛋白和丙二醛水平显著高于对照组，且对照组中rs7212（CC+CG）能显著增加TXNIP表达（P= 0.013）和蛋白水平（P < 0.001）。单体型分析显示“G－T”单体型能使冠心病发病风险增加1.22倍（P = 0.003）。rs7212和rs7211的突变等位基因对CAD发病风险和冠状动脉粥样硬化严重程度的影响存在累积效应。MDR和CART分析发现rs7212突变基因型与吸烟、饮酒和2型糖尿病的交互作用能使冠心病发病风险增加3.7倍（P < 0.001）。我们并未发现MLXIP rs4758685与TXNIP SNPs的基因-基因相互作用（显性模型下P = 0.785）。结论 MLXIP基因的SNP rs4758685可能是通过改变血压水平进而影响CAD的发病风险；TXNIP基因多态性可能通过调节TXNIP表达和基因环境相互作用增加CAD的发病风险。