无创医学影像指导下的siRNA基因干扰和酶解前药癌症协同疗法

寻找高效低毒治疗癌症的方法是癌症研究面临的紧迫课题。本项目拟从合成"前药转化酶-影像基团载体-siRNA复合物"相键联的目标大分子着手，探索在无创医学影像指导下的siRNA基因干扰和酶解前药协同治疗癌症的新方法。目标大分子的靶向性将通过肿瘤血管和正常组织血管间渗透性差异实现。大分子在活体内的动态分布可被磁共振和荧光光学影像监测和定量。当大分子在肿瘤和正常组织间的浓度比达到最大值时，无毒的前药将被注入。前药在肿瘤区域被酶解为活性药物杀死癌细胞，而正常组织因缺少转化酶而免受其毒害。大分子中的siRNA复合物将通过选择性抑制与肿瘤生长密切相关的胆碱激酶的表达来增强酶解前药的疗效。无创MR波谱(MRS)及MR波谱成像(MRSI)技术还可对疗效提供活体即时评估。本项目将为影像指导下的癌症治疗新方法奠定基础，对降低现有疗法的毒副作用，延长病人的存活时间和提高治疗后的生活质量有着积极的意义。

降低肿瘤治疗过程中的毒副作用是目前癌症研究亟待解决的问题。本项目合成了“前药转化酶-影像基团载体-siRNA载体”复合物并验证了影像指导下的siRNA基因干扰和酶解前药协同癌症治疗方法可行性。目标复合物注入后，当磁共振(MRI)/光学多模态成像技术观察到复合物在肿瘤和正常组织间的浓度比达到最大值时，无毒前药将被注入。前药在肿瘤区域被酶解为活性药物杀死癌细胞，而正常组织因缺少转化酶前药不被转化而免受毒害。复合物中chk-siRNA可抑制与肿瘤生长密切相关胆碱激酶的表达来增强疗效。磁共振波谱成像技术(19F， 1H-MRSI)监测肿瘤组织中前药“5-氟胞嘧啶”到活性药物“5-氟尿嘧啶”的转化及总胆碱衍生物浓度变化实现酶解前药及基因治疗疗效实时评估。此外，目标复合物中，前药转化酶及siRNA可以根据不同的治疗方案及靶点进行方便的替换，这为拓展影像指导下肿瘤治疗及疗效评估应用范围提供了可能。本项目证实了影像指导下的前药/siRNA基因干扰协同治疗在提高疗效的同时，可显著降低化疗过程中的毒副作用。上述研究成果为帮助临床医生确定最佳的肿瘤个性化治疗方案，改善癌症病人的生活质量都有着积极的意义。本项目相关研究成果发表SCI文章6篇（已标注基金号），其中影响因子大于10文章2篇，影像因子5到10之间文章3篇。申请中国专利3篇，在国际专著《Nanomedicine and Cancer》上撰写独立章节一篇，并与2011年获得教育部科技进步一等奖（项目负责人排名第5）。综上所述，本项目完成了项目书要求的任务指标，实现了预期研究目的。