肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）调节Th17/Treg平衡在上皮性卵巢癌腹膜转移中的作用及机制研究

腹膜表面广泛种植和转移是上皮性卵巢癌（EOC）的重要病理特征，课题组前期研究表明EOC腹膜内浸润数量丰富的肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)和T细胞，类似慢性炎症状态。现已知，CD4+T细胞在不同因子作用下，可向辅助性T细胞17（Th17）和/或调节性T细胞（Treg）分化，Th17/Treg的免疫功能失衡参与多种自身免疫性疾病的发生。申请者设想：EOC腹膜内浸润的TAMs是否参与调节T细胞分化引起Th17/Treg免疫失衡，从而促进EOC腹膜转移？基于此，本课题将首先研究EOC腹膜转移灶和癌旁腹膜内TAMs、Th17和Treg细胞的表达分布，通过体内和体外多种实验途径探索TAMs是否调控Th17/Treg免疫平衡状态改变并探究可能的分子机制，提出EOC腹膜微环境内TAMs与T细胞之间的相互作用模式，为进一步开展有效的针对EOC腹膜基质细胞的靶向治疗提供依据。

本课题组通过三年的基础及临床研究探讨了上皮性卵巢癌肿瘤微环境中肿瘤相关巨噬细胞TAMs调控T淋巴细胞分化与EOC腹膜转移的关系，并且深入探讨了其可能的机制，并且通过建立卵巢癌裸鼠皮下和原位移植瘤，研究 Treg 细胞/Th17 细胞比例失衡对于卵巢癌生长、微血管和淋巴管形成的作用，阐明了在卵巢癌微环境中TAMs和T细胞间相互作用的模式，完成了项目计划工作，为进一步开展针对卵巢癌腹膜内基质细胞的靶向治疗提供了理论依据：1.上皮性卵巢癌外周血中Treg和Th17比例显著高于健康对照和良性上皮性卵巢肿瘤患者外周血中的比例，但Treg/Th17比例较正常对照及良性上皮性卵巢囊肿组无显著性差异，但在原位组织以及癌旁腹膜微环境中Treg、Th17比例以及Treg/Th17比值显著高于良性卵巢肿瘤患者，提示卵巢癌微环境中Treg/Th17比例失衡可能参与卵巢癌的进展；2.M2型巨噬细胞能够促进Treg/Th17比例增加，上调Treg特异性转录因子Foxp3,下调Th17特异性转录因子RORrt。同时，TAM与T细胞共培养上清具有显著促进肿瘤细胞增殖和迁移的能力。而这一机制可能是与IL10所介导的STAT3通路有关；3.Treg 细胞/Th17 细胞比例失衡在卵巢癌裸鼠移植瘤生长中起着重要作用，且 Treg 高组能影响卵巢癌的生长、微血管和淋巴管的形成。