雷公藤单体T10在胶质源因子介导的帕金森病基因治疗中的辅助作用及其机制探讨

帕金森病(PD)为中枢神经系统退行性疾病，临床上仍没有长期有效的治疗方法。神经营养因子介导的PD基因治疗在国际上已受到高度重视，腺相关病毒(AAV)载体以其突出的安全性成为基因治疗的首选载体。我们前期研究发现，雷公藤单体T10可增强AAV在小鼠纹状体中的转导，而且可抑制细菌脂多糖(LPS)诱导的小胶质细胞过度激活，减少细胞毒性因子的产生。本研究拟在PD细胞模型、动物模型上，应用携带神经营养因子的AAV载体进行基因治疗的同时，加入雷公藤单体T10抑制细胞毒性因子的释放，从保护多巴胺能神经元和抑制胶质细胞过度激活的角度，重新建立神经营养因子与细胞毒性因子之间的平衡；在观察疗效的同时，应用神经元-胶质细胞共培养体系进一步探讨T10的作用机制。该研究成果将提出纠正神经营养因子与细胞毒性因子失衡以治疗PD的全新理念，为PD基因治疗的临床应用提供实验依据。

帕金森病(PD)为中枢神经系统退行性疾病，临床上仍没有长期有效的治疗方法。本研究针对PD发病过程中神经营养因子减少、细胞毒性因子增加导致多巴胺神经元死亡的特点，应用2型腺相关病毒载体携带大脑多巴胺神经营养因子CDNF（AAV2.CDNF）的基因治疗手段，对PD细胞模型、动物模型进行神经保护及治疗作用研究。同时观察了雷公藤单体T10与AAV2.CDNF联合应用的效果。为了进一步明确T10的作用机制，在原代培养的小胶质细胞及神经元细胞系MN9D中深入研究了T10发挥神经保护作用的通路。本项目研究成果首次在国际上揭示AAV2.CDNF基因治疗的长期疗效，观察至1年；并通过小动物PET成像技术首次发现AAV2.CDNF治疗后可改善大鼠中脑多巴胺转运体(DAT)的活性。为PD基因治疗提供了新的策略和依据。同时，对T10作用机制的深入揭示，不仅为传统中药雷公藤单体在帕金森病的临床应用打下基础，而且为T10神经保护作用靶点的发现提供了新的线索。