丙戊酸钠调控未成熟海马脑区惊厥后神经结构重建与认知功能修复相关性的初步实验研究

Convulsive status epilepticus can cause severe cognitive impairment, especially for children, which induce them to the reduction in access to education and social life skills. So it has been a urgent research task to protection children away from cognitive impairment. With the deepening of stem cell research, it becomes the current research focus to regulate brain nerve regeneration to maximize the recovery of cognitive function. However, the physiological significance of brain nerve regeneration has not been elucidated because of too much external influencing factors which could infect neural stem cell proliferation, differentiation, survival, migration and functional integration. And yet the correlation between neuronal structural remodeling and restoration of cognitive function is not clear, so it is still unable to achieve the treatment purpose of disease through targeted regulation of nerve regeneration. Many studies have confirmed that sodium valproate can significantly improve the hippocampal-dependent cognitive impairment after convulsions whether in medication or from the long-term efficacy, which undoubtedly provided an opportunity for research to clarify the intrinsic mechanisms of improved cognitive function. In this project we will observe the causal relationship between neural structure reconstruction and cognitive function repairment to look for possible targeted therapy for the cognitive function repairment.

惊厥性癫痫持续状态可造成严重的认知功能障碍，对学龄期儿童，认知障碍直接导致接受教育机会的减少与社会生活能力的下降，有效防治患儿认知功能损伤已成为迫在眉睫的研究任务。随着干细胞研究的不断深入，通过调控脑内神经再生以最大程度实现认知功能的恢复成为目前的研究热点。然而，鉴于影响神经干细胞增殖、分化、存活、迁移并进行功能整合的影响因素众多，脑内神经再生的生理意义尚未阐明，惊厥后神经结构重建与认知功能修复的相关性尚不明确，因此无法通过针对性的调控神经再生而达到疾病治疗目的。研究证实，无论在服药期间还是远期疗效，丙戊酸钠对惊厥后海马依赖性认知功能损伤具有明显的改善作用，这无疑为研究认知功能改善的可能内在机制提供了契机。因此，本项目通过观察未成熟海马脑区惊厥后丙戊酸钠调控神经结构重建对认知功能修复的影响，对神经结构重建与认知功能修复的相关性进行初步实验研究，以期寻找认知功能修复针对性治疗的可能。

惊厥性癫痫持续状态可造成严重的认知功能障碍，有效防治患儿认知功能损伤已成为迫在眉睫的研究任务。随着干细胞研究的不断深入，通过调控脑内神经再生以最大程度实现认知功能的恢复成为目前的研究热点。然而，鉴于影响神经干细胞增殖、分化、存活、迁移并进行功能整合的影响因素众多，脑内神经再生的生理意义尚未阐明，惊厥后神经结构重建与认知功能修复的相关性尚不明确，因此无法通过针对性的调控神经再生而达到疾病治疗目的。研究证实，无论在服药期间还是远期疗效，丙戊酸钠对惊厥后海马依赖性认知功能损伤具有明显的改善作用，这无疑为研究认知功能改善的可能内在机制提供了契机。我们首先确立大鼠维持丙戊酸钠（VPA）稳态有效血药浓度的给药方案。制作氯化锂-匹罗卡品CSE模型，利用Morris水迷宫实验检测VPA对CSE后大鼠空间记忆的影响，发现稳态有效血药浓度条件下，VPA 可显著改善大鼠CSE后空间认知功能障碍。制备急性海马脑片，利用膜片钳平台观察高频电刺激（HFS）后VPA干预对兴奋性突触后场电位（fEPSP）的影响，发现VPA在体干预可提高大鼠CSE后LTP诱导成功率。为排除VPA洗脱作用，探索VPA离体干预对海马脑区LTP现象的影响，制备急性海马脑片利用膜片钳平台观察HFS前后VPA 干预对fEPSP的影响，发现VPA可能仅抑制LTP的诱导，对已经诱导成功的LTP现象无抑制作用。我们的在体研究发现，VPA可明显抑制NSCs的增值和迁移，但可促进NSCs向神经元方向分化，尤其可促进GABA能神经元方向的分化。同时，VPA在诱导CSE后NSCs向神经元方向分化的同时却抑制新分化神经元的电生理特性的成熟。