海马结构可塑性在5-HT1A受体-CREB通路调节焦虑行为中的重要作用研究

Anxiety disorder has been the most common of psychiatric disorders.The alterations in never circuit which is regulated by hippocampal structural plasticity may confer vulnerability to development of anxiety disorder.However,the mechanism of depression leading to the impairment of structural plasticity is still be unknown. Recently,the importantane of 5-HT1A receptor in the treatment of anxiety has been paid more and more attention. Our previous work indicated that the regulation of anxiety disorder by 5-HT1A receptor depend on the change of CREB activity. On this basis, we will use several methods,including transgene mice,inhibited or activited interested genes, siRNA disturbing, X-ray irration and electrophysiology to make our reserch focused on following two parts: 1) The regulation of 5-HT1AR to CREB activity and the relationship between 5-HT1AR-CREB pathway and anxiety behaviors. 2) The effect of 5-HT1AR-CREB pathway in hippocampal structural plasticity and whether this effect is necessary to the regulation of anxiety behaviors. With these studys, we look forward to indicate the importance of CREB in anxiety disorder, structure the 5-HT1AR-CREB-hippocampal structural plasticity pathway and search the novel mechanism with anxiety treatment.

焦虑相关疾病已经成为目前发病率最高的精神类疾病，海马结构可塑性调节的神经环路改变是焦虑症发病的最根本原因，但是应激引起结构可塑性变化的原因迄今不明。5-HT1A受体在焦虑治疗中的重要性越来越受到重视。我们前期的研究工作表明5-HT1A受体通过调节CREB活性介导焦虑行为。本项目将利用转基因动物、抑制或激活目的基因、siRNA干扰、X-射线辐照、电生理等技术重点研究：1）5-HT1A受体对CREB活性的调控以及这种调控作用与焦虑行为的关系。2）5-HT1A受体-CREB通路对海马结构可塑性的调控，以及这种调控作用在焦虑行为的调节过程中所发挥的重要性。通过上述研究将阐明CREB在焦虑症中所扮演的角色，建立5-HT1AR-CREB-海马结构可塑性通路，为焦虑症治疗拓展全新思路。

焦虑相关疾病已经成为目前发病率最高的精神类疾病，海马结构可塑性调节的神经环路改变是焦虑症发病的最根本原因，但是应激引起结构可塑性变化的原因迄今不明。5-HT1A受体在焦虑治疗中的重要性越来越受到重视。通过三年的研究，课题进展顺利，完成了标书的内容与目标，发表SCI论文一篇。本项目研究发现，cAMP反应元件结合蛋白所介导的海马结构可塑性，对于5-羟色胺1A受体调节焦虑相关行为的功能是重要的。我们构建了重组慢病毒LV-CREB133-GFP，其表达一个显性的负调控CREB，该片段不能在133的丝氨酸被磷酸化，从而特异性降低CREB活性。我们同时也构建了LV-VP16-CREB-GFP, 其表达一个可持续激活的突变蛋白VP16-CREB,它可以自动磷酸化，从而特异性的增强CREB活性。LV-CREB133-GFP可以中和5-羟色胺1A受体激动剂所引起的突触密度、树突棘密度、树突复杂度、神经发生以及两种特征性突触相关蛋白突触素和棘蛋白表达的增加。同时，LV-CREB133-GFP也取消了5-羟色胺1A受体激动剂所引起的抗焦虑效应。另一方面，LV-VP16-CREB-GFP修复了5-羟色胺1A受体拮抗剂所引起的突触密度、树突棘密度、树突复杂度、神经发生以及两种特征性突触相关蛋白突触素和棘蛋白表达的下调。同样的，LV-VP16-CREB-GFP也逆转了5-羟色胺1A受体拮抗剂所引起的致焦虑作用。使用X-射线辐照的方法抑制神经发生，或者通过抑制突触素表达来消除突触发生，这两种方法均可以取消CREB和5-羟色胺1A受体激活所引起的抗焦虑作用。通过上述研究将阐明CREB在焦虑症中所扮演的角色，建立5-HT1AR-CREB-海马结构可塑性通路，为焦虑症治疗拓展全新思路。在此基础上，我们开展了创伤后应激障碍的机制的相关研究，创伤后应激障碍属于一类高发的神经系统疾病。为了开发创伤后应激障碍的相应治疗药物，我们需要深入理解在哺乳动物脑内创伤后应激障碍发生发展的调节机制。遭受创伤后应激障碍的小鼠脑内的海马区出现神经元型一氧化氮合酶和5-羟色胺2c受体的耦联的明显升高。并且发现神经元型一氧化氮合酶和5-羟色胺2c受体的耦联可以为新的抗焦虑药的开发提供靶点。