温敏多肽聚合物在细胞表面的原位组装及其对细胞命运调控的研究

Extensive efforts have been devoted to design and synthesis of stimuli responsive polymeric self-assemblies for controlled drug delivery and biomedical applications. Challenges remained are construction of well-controlled self-assembly in complicated physiological condition and regulation of the biological functions. In this proposal, we plan to covalently modify the temperature-sensitive polymers with cell targeted peptide and bis-pyrene molecules. The relationship between the structures of the resulting functional peptide-polymer conjugates and temperature will be investigated. Meanwhile, the temperature-dependent aggregation-induced emission properties of bis-pyrene molecules are also studied in parallel. By thermo-control over the functional polymeric peptides, we expected to realize the in situ construction of 1D bis-pyrene pi-pi stacking and simultaneously induce the cell membrane receptor clustering and activate cell signaling pathway. Finally, we attempted to evaluate the cell apoptosis, autophagy etc regulated by functional polymeric peptides under different temperature. These fundamental studies open a new avenue to explore novel temperature-sensitive polymeric biomaterials for cancer therapy.

响应性高分子组装体在药物控释和生物医学领域有重要的应用价值。针对复杂的生理条件设计并实现精准和可控的组装，及其生物功能调控仍然面临重大挑战。本项目拟合成具有靶向性的温敏多肽聚合物，利用精准的温度变化控制聚合物在特定细胞表面的原位组装，实现对细胞命运的调控。在温敏聚合物骨架上引入靶向多肽和聚集诱导发光的双芘分子，研究聚合物分子结构、亲疏水性等与温度响应性的关系，考察聚合物在塌缩与溶解状态下，双芘荧光分子聚集模式与荧光特征。利用温度控制多肽聚合物在细胞表面的组装，实现双芘分子pi-pi堆积并诱导细胞膜蛋白受体二聚，激活并调控细胞信号通路，研究信号通路的改变与癌细胞自噬、凋亡的相互关系，为发展新型温控抗肿瘤高分子材料提供理论基础。

温敏多肽聚合物作为一种智能性的高分子材料，既保留了温敏高分子优异的温度响应性，又兼容了多肽的靶向、生物酶响应及高的生物相容性等优点，因此近几年多肽聚合物在生物材料领域被广泛的应用。本项目将温敏多肽聚合物作为活体内构建组装体的基本构筑单元，发展了多种在体内构筑组装体的方法，并将肿瘤的诊疗作为应用出口，将组装体用于调控细胞的命运。我们首先通过功能性多肽与温敏聚合物的偶联构筑基本的组装单元，将温敏多肽聚合物的相转化作为驱动在体内实现超分子组装提的构筑，其次通过构筑不同拓扑结构的多肽聚合物材料，研究并阐明拓扑结构与生物效应之间的关系，为组装体在生物体内的应用提供理论基础。最终通过系统评价生物自组装多肽聚合物材料的组装诱导滞留效应，考察多肽聚合物材料的理化特性与其体内分布行为的关系，评价其对肿瘤诊疗的效果。本项目发展了或体内构筑温敏多肽聚合物组装体的新方法，建立了其组装拓扑结构与生物效应之间的关系，为发展新型的多功能性纳米药物提供了新思路和新的方向。