温敏型聚合物-多肽连接体的体内自组装行为及抗癌性能研究

In order to cure cancer, which is an important human health problem, considerable efforts have been devoted to develop highly-efficient and low toxic nanodrugs. The strategy of forming nanodrugs in situ in tumor sites is an important method to solve this problem. In this proposal, we plan to prepare thermosensitive polymeric main chains with functional peptides (targeting peptide, cell-penetrating peptide and therapeutic peptide, etc) and near-infrared photothermal molecules as side chains, obtaining thermosensitive polymer-peptide conjugate (PPC). Under the irradiation of near-infrared light, the in situ self-assembly of thermosensitive PPC has influence on the anticancer ability. The relationship of chemical structure and biological properties can be found via a high-throughput synthesis and screening platform, and PPC with highly-efficient cancer treatment effect can be optimized. This project will realize the in situ self-assembly of thermosensitive PPC in tumor sites in vivo, providing new idea and approach for developing highly-efficient and low toxic nanodrugs. The specific accumulation and deep drug delivery in tumor sites will be realized by combining thermosensitive polymers and photothermal molecules, which provide novel method for precisely controlling the self-assembly behaviors of PPC in vivo.

为了攻克癌症这一重大健康难题，发展高效低毒的纳米药物成为目前癌症治疗的研究热点。利用在肿瘤部位原位自组装形成纳米药物的策略，是攻克这一难题的重要方向之一。本项目拟采用温度敏感型聚合物作为主链，侧链连接不同功能性的多肽（靶向肽、穿膜肽及治疗肽等）及近红外光热分子，得到温敏型聚合物－多肽连接体（PPC）。研究在近红外光照射下，温敏型PPC在肿瘤部位的原位自组装行为对其抗癌性能的影响。利用PPC高通量合成及筛选平台，揭示其化学结构与生物性质关系，并优化得到具有高效癌症治疗效果的PPC。通过本项目的实施，拟实现温敏型PPC在活体肿瘤部位原位自组装，为发展高效低毒的纳米药物提供新思路和新途径。利用温敏聚合物与光热分子的结合，实现PPC在肿瘤部位的特异性富集和深度递送，为其在体内自组装行为的精确调控提供新手段。

纳米材料因其独特的性质被广泛应用于癌症治疗，例如纳米材料能够有效在肿瘤部位富集和进入细胞。但是，因为肿瘤组织特殊的生理结构使得小粒径的纳米材料才能够深层渗透。在响应型聚合物上有针对性的修饰上有特定功能的多肽和功能性分子，能够实现多种组装行为，通过精准的粒径变化，有效提高纳米材料的深层渗透及抗癌能力。.我们首先用聚乙二醇二丙烯酸酯和二硫苏糖醇合成具有温度响应型的聚合物，然后在聚合物上修饰具有生物活性的多肽。聚合物-多肽连接体在37℃下以单分子状态深层渗透到肿瘤组织；在近红外光照射下，聚合物-多肽连接体在肿瘤组织原位自组装形成纳米粒子，增强细胞对纳米粒子的摄取能力，破坏线粒体诱导细胞凋亡，同时在肿瘤组织富集，达到高效抗癌的效果，为深层肿瘤治疗提供了一种新策略。因此，本项目发展了温度响应型聚合物-多肽连接体，提升了多肽类药物对肿瘤组织的渗透、富集和入胞能力，从而有效提高抗癌效果。