CARD6在心肌肥厚中的作用及机制研究

Cardiac hypertrophy is a complex disorder that results from an interaction of genetic, physiological, and environmental factors, many genes and their products participated in its pathogenesis through different pathways. However, the mechanisms responsible for an adaptive process within the heart remain poorly defined. CARD6(Caspase recruitment domain protein 6) is originally characterized as a key regulator of inflammatory responses and adaptive or innate immunity. Hereby, our preliminary results show CARD6 is closely related to the occurrence of cardiac hypertrophy. However, to date, the mechanism of CARD6 on cardiac hypertrophy remains unclear. Our research contents includes: 1) adopting cardiac-specific knockout of CARD6 and transgenic mice with cardiac-specific overexpression of CARD6 to research CARD6 role and its molecular mechanism to induce cardiac hypertrophy by pressure overload after aortic banding and angiogensin II; 2) investigating the role of CARD6 in cardiac hypertrophy and fibrosis possible molecular mechanism in primary cultured of cardiomyocytes and fibroblasts. This project will reveal the role of CARD6 participating in the development of cardiac hypertrophy, and to clarify the related molecular mechanisms and provide a new therapeutic targets for cardiac hypertrophy and heart failure.

心肌肥厚是心肌细胞对多种刺激因素所产生的适应性反应，这是一个复杂的病理过程，其发病机制至今尚未完全阐明。CARD6是最新发现的一种能对炎症和免疫过程中起重要调节作用的蛋白。本项目组前期研究初步证实CARD6对心肌肥厚的发生发展具有重要的影响。但目前尚无关于CARD6对心肌肥厚的作用及其机理的相关报道。本项目研究分为两部分，第一部分是运用心脏特异性CARD6基因敲除与心脏特异性CARD6转基因小鼠研究CARD6对主动脉缩窄和血管紧张素II诱导的小鼠心肌肥厚的影响及分子机理；第二部分是运用原代培养的小鼠心肌细胞和成纤维细胞，在细胞水平探讨CARD6对心肌细胞肥大及纤维化的作用以及其可能的分子机制。本研究将揭示CARD6基因的表达对心肌肥厚的影响，阐明该基因对心肌肥厚作用的根本机制，为心肌肥厚及其诱导的心衰的防治提供新的治疗靶点。

终末期心脏病是各种病因所致心脏病的终末阶段，是指药物等方法治疗无效的，不可恢复的心脏失代偿阶段。目前，在全世界范围内，终末期心脏病的发病率增加已成为心脏疾病中主要的医疗问题。涉及到的疾病主要有心肌缺血性心脏病、扩张、肥厚、梗阻性心肌病、高血压以及各类瓣膜性疾病等所导致的各类心室重构的终末期心脏病。针对以上的发病原因，本项目以CARD6在心肌肥厚中的作用及机制研究为突破口，开展了从原发性心肌损害到由心脏负荷过重导致终末期心脏病发病机制的系统研究。本课题主要取得了一下研究结果：1、本项目研究发现CARD6可以通过作用于MAPK家族成员MEKK1抑制其下游因子MEK-ERK1/2和JNK1/2来介导心肌肥厚信号通路的激活，为压力性负荷诱导的心室重构及心力衰竭的治疗提供有效的干预策略。2、研究了CARD3基因在心梗后心脏重塑中的作用及相关机制，结果发现CARD3可以通过介导NFκB和P38信号通路来调控心肌梗死的发生发展过程，这可能是治疗心肌梗死后心力衰竭的新靶点。3、通过对慢性心衰患者心包液中炎症相关因子的检测，结果发现在慢性心力衰竭患者心包液中有炎性细胞的浸润，同时有炎症细胞因子表达升高，以及T淋巴细胞的激活。本研究可能为未来慢性心衰的治疗及预防提供一个新颖的研究方向。本课题围绕着终末期心脏病心室重构的机制开展了一系列的深入研究，为揭示终末期心脏病心室重构的发病机制及临床治疗提供了重要的数据，是一项非常有意义的紧密结合临床的基础研究。