组胺及其受体在心肌肥厚中的作用及机制

心肌肥厚是慢性心衰最常见的病理改变之一，其发生机制复杂。本课题组在国际上首先证实组胺是豚鼠心脏交感神经系统中的一种新的神经递质，并在前期研究中发现，心肌肥厚时心肌组织中组胺H2受体表达明显增高，组胺可促进心肌细胞蛋白合成以及心脏间质细胞的增殖，应用H2受体阻断剂干预后可显著减轻心肌肥厚的程度，实验动物的血流动力学指标得到明显改善，提示组胺及其受体在心肌肥厚的发生发展过程中可能起着重要作用。但迄今为止,有关心脏局部组胺的来源，以及组胺与其它传统导致心肌肥厚的因素的关系尚不明确。本课题拟采用心肌肥厚动物模型及细胞模型，通过研究组胺及其受体在心肌肥厚的发生发展中对心肌细胞的直接作用，以及对其它传统致肥厚因素作用的影响，初步阐明其主要的细胞内信号转导机制，并探讨阻断心肌肥厚发展的新的药理学干预或治疗靶点。本项目可望深入了解引起心肌肥厚的致病因素，为发掘心肌肥厚防治的新靶点提供新资料。

背景：心肌肥厚是慢性心力衰竭最常见的病理改变中之一，其发生机制复杂。本课题组在国际上首先证实组胺是豚鼠心脏交感神经系统中的一种新的神经递质，组胺及H2受体可能是心肌肥厚发病过程的重要内源性分子。本课题在心肌肥厚动物实验模型基础上，进一步研究明确组胺及其H2受体在心肌肥厚发病中作用并初步阐明其相关信号传导机制。内容：（1）通过小鼠主动脉缩窄术（TAC）建立心肌肥厚的整体动物模型，检测肥厚心肌组织中组胺及受体H1、H2的含量，分析其受体分子表达变化与心肌肥厚的关系；(2)通过组氨酸脱羧酶（HDC）基因敲除小鼠动物模型，进一步研究组胺及H2受体表达变化与心肌肥厚的关系；（3）分析组胺及其H2受体对心肌细胞内PKA、EPAC1/2、Ca2+、CaMKII等分子以及蛋白质与DNA合成的影响，而给予通道阻滞剂观察其逆转效果。结果：（1）通过TAC术建立了稳定的小鼠心肌肥厚动物模型，肥厚心肌组织中组胺和组胺H2受体的表达分别较对照组升高53.4%、46.4%；组胺H2激动剂处理后会引发心肌肥厚，而H2受体阻断剂能明显减轻TAC术后心肌肥厚程度。(2)组氨酸脱羧酶（HDC）基因敲除小鼠TAC术后心肌肥厚较野生型明显减轻。（3）进一步研究组胺及H2受体表达变化与心肌肥厚的关系： 给予组胺以及H2受体激动剂，发现与对照组相比，P-PKA、CaMKⅡ的表达量及ⅠCa-L电流显著增加，而Epac1、Epac2的表达量没有变化；给予通道阻滞剂，P-PKA、CaMKⅡ的表达量及ⅠCa-L电流又显著降低；科研意义：我们建立了稳定的小鼠心肌肥厚实验动物模型，首次研究证实组胺及H2受体在心肌肥厚病理过程中发挥重要调控作用，阻断或敲除组胺H2受体减轻心肌肥厚，其作用与结合H2受体后激活PKA/Ca2+/CaMKⅡ信号通路有关。本研究进一步研究阐明了心肌肥厚的发病机制，提出组胺及H2受体在心肌肥厚中发挥重要调控作用，可能作为心肌肥厚药物干预治疗新靶点，对于心肌肥厚的发病机制研究和治疗提供了重要的理论和实验研究基础。