基于影像组学的胶质母细胞瘤MGMT基因启动子甲基化定量研究

Drug resistance is the main cause for chemotherapeutic treatment failure in glioblastoma. The O6-methylguanine-DNA methyltransferase (MGMT) gene is a recognized drug-resistance gene, and the MGMT promoter methylation status is closely associated with the intracellular MGMT concentration which determine the treatment efficacy. Therefore, quantification of MGMT gene promoter methylation status before treatment is helpful for guiding precise chemotherapy in glioblastoma. To cope with the scarcity of non-invasive method to quantifying the MGMT gene promoter methylation status in clinical practices, based on our previous studies on gliomas with image texture feature analysis, we proposed a novel radiomics-based quantification method to non-invasively quantify the MGMT gene promoter methylation status. This project would like to: 1) to extract and quantify the radiomics features of pretreatment tumor images; 2) to build a quantification predicting model based on tumor radiomics features with the quantifying PCR-measured MGMT gene promoter methylation status as the reference standard; and 3) to test the predicting performance of the model with an independent cohort and accordingly optimize the model. The result of this project is intended to offer clinicians a tool to non-invasively quantifying the MGMT gene promoter methylation status, and aid in treatment decision-making which lead to personalized chemotherapy in glioblastoma.

影响胶质母细胞瘤化疗疗效的主要原因是肿瘤耐药。肿瘤组织中的DNA修复酶-O6-甲基鸟嘌呤DNA甲基转移酶（MGMT）基因是公认的化疗耐药基因，其甲基化程度决定了肿瘤细胞内MGMT浓度高低，进而影响化疗疗效；因此，定量预测基因甲基化程度可指导胶质瘤精准化疗。针对目前MGMT基因启动子甲基化程度定量缺乏无创预测方法的关键问题，本项目组在前期胶质瘤图像特征分析的研究基础上，提出一种基于影像组学对MGMT基因启动子甲基化程度定量实现无创预测的方法。研究内容包括：（1）提取并量化治疗前肿瘤的影像组学特征；（2）以定量PCR方法定量肿瘤组织MGMT基因启动子甲基化水平为参照标准，建立基于影像组学特征的甲基化程度定量预测模型；（3）使用临床独立样本进行模型验证及优化。本研究将为MGMT基因启动子甲基化程度定量预测提供一种无创的方法，定量预测结果将为胶质母细胞瘤精准化疗提供个性化指导。

针对目前胶质母细胞瘤MGMT基因启动子甲基化程度缺乏无创预测方法的临床难题，开展了胶质母细胞瘤诊断及预后相关的影像组学研究。包括：(1)提取胶质母细胞瘤影像组学特征包括传统手工特征和深度学习特征，全面表征反映肿瘤的微观异质性，并构建术前无创预测MGMT基因启动子甲基化程度的预测模型，结果发现基于传统手工特征直方图特征和深度学习特征均可有效预测MGMT基因启动子甲基化状态。(2)开发影像组学特征提取及分析方法软件；（3）研究发现基于传统手工特征的影像组学标签可以有效对胶质母细胞瘤预后分层；(4)利用本项目的技术和方法，成功将影像组学分析方法运用于肺癌、结直肠癌、胃癌、乳腺癌等的研究。基于影像组学研究，发表课题相关文章10篇，其中SCI9篇，项目负责人第一作者（包括共同第一作者1篇）4篇；授权国家计算机软件著作权登记2项。研究结果为影像组学研究提供了分析方法，探讨了影像组学在胶质母细胞瘤的诊断、预后及分子分型中的价值，有望为胶质母细胞瘤诊疗评估提供定量工具。影像组学方法在其他疾病的应用，证明了该方法在疾病诊疗方面的应用价值。.同时，在本项目的资助下，延续硕士期间的课题，探讨基于多模态弥散加权技术的超早能反映索拉非尼靶向治疗肝细胞肝癌疗效的影像生物标志，结果发现ADC、D和MK可作为肝细胞肝癌的索拉非尼治疗疗效评估的超早期影像标志物。相关成果发表于磁共振成像领域顶级期刊《J Magn Reson Imaging》。另外，在项目实施过程中发现病理图像蕴含丰富的肿瘤微观特征信息，充分挖掘这些信息有助于指导临床中肿瘤的治疗方案制定和预后预测。因此项目负责人将影像组学的分析方法拓展到病理图像中，开发针对病理图像的细胞、组织分割等的分析方法，并参与申请发明专利5项。本团队在磁共振功能成像和病理图像分析方面的工作，为肿瘤异质性评估提供了新的思路和方法，实现肿瘤精准医疗。