纳米载体输送基于“合成致死”疗法的siRNA治疗癌症的研究

Breast cancer and lung cancer are considered to be the most common cancers in China. Standard therapy strategies have been proved to be noneffective to triple negative breast cancer（TNBC）and KRAS mutated non-small cell lung carcinoma （NSCLC）. In this study, we propose to exploit a new therapeutic strategy based on synthetic lethal interaction between CDK1 and upregulated MYC and between CDK4 and mutated-KRAS to deliver micellar nanoparticles containing siRNA targeting specific genes for treatment in TNBC and NSCLC harboring oncogenic KRAS mutation. We will unveil the relationship between synthetic lethal interaction and growth inhibition of cancer via delivering specific siRNA into nude mice bearing breast cancer or lung cancer. Our research will provide new strategies for the therapy of TNBC and NSCLC harboring oncogenic KRAS mutation.

在我国，乳腺癌和肺癌发病率分别居女性和男性恶性肿瘤前列。传统的药物治疗手段对三阴性乳腺癌和KRAS基因突变性非小细胞肺癌基本无效。本项目拟基于基因表达抑制的"合成致死"效应，发展纳米给药系统，通过系统给药方式输送参与"合成致死"效应的靶基因siRNA，沉默靶基因的表达，在抑制靶基因功能并特异性杀伤三阴性乳腺癌和KRAS突变的非小细胞肺癌的肿瘤细胞的同时，减少对正常细胞的损伤，从而发展癌症治疗的新思路；本项目将利用接种肿瘤的裸鼠动物模型，系统研究纳米给药载体输送参与"合成致死"效应的靶基因siRNA对肿瘤生长的药效学和机制，阐明肿瘤生长的抑制与"合成致死"效应的关系。本项目的研究将为三阴性乳腺癌和KRAS基因突变的非小细胞肺癌的治疗提供新的方法和策略。

传统的药物治疗手段对三阴性乳腺癌及KRAS基因突变性非小细胞肺癌基本无效。本项目利用纳米载体输送针对与c-Myc基因发生“合成致死”效应的CDK1的siRNA，通过下调c-Myc高表达的细胞中CDK1基因的表达，增强细胞负荷，致死细胞死亡，从而为三阴性乳腺癌的治疗提供解决方案；.其次，通过输送参与KRAS基因“合成致死”效应的靶基因CDK4的siRNA，下调KRAS突变的非小细胞肺癌细胞中CDK4的表达，有效抑制KRAS突变的非小细胞肺癌的生长，并阐明其中的关键机制，从而为KRAS突变的非小细胞肺癌的治疗提供新的方法和策略。.此外，我们通过Her2单链片段抗体的修饰，获得了靶向输送siRNA到Her2阳性乳腺癌的纳米给药系统，促进了Her2阳性乳腺癌细胞对siRNA的摄取，有效抑制了Her2阳性乳腺癌的生长。