新型抗血管性痴呆PDE8选择性抑制剂的发现与结构优化研究

Vascular dementia (VaD) is a kind of cognitive disorder caused by cerebrovascular disease, which accounts for 24% of the total number of dementia, and there is no ideal treatment. Phosphodiesterase 8 (PDE8) is a potential target for neurodegenerative diseases, but PDE8 inhibitors generally have low selectivity against other PDE subtypes. Thus, the development of novel selective inhibitors have become one of the major challenges on PDE8 research. Recently, we found five new classes of PDE8 inhibitors. After optimization, the target compound L30 (12 nM) has significant in vivo anti-VaD effect, suggesting this type of inhibitors could become new mechanism anti-VaD drugs. However, such inhibitors only have moderate selectivity and have insufficient metabolic stability. .Based on the obtained crystal structure between PDE8 and L30 analogues, we will use the self-developed drug/target binding affinity prediction method (JMC 2019) to guide further structure optimization with the aim of improving PDE subtype selectivity and metabolic stability. By evaluating the in vivo anti-VaD efficacy, we will discover 1-3 highly active/selective and metabolically stable lead structures. Further, we will also clarify the key structural factors for the recognition between PDE8 and its selective inhibitors by crystalliztion. This project will provide solid basis for the rational design of anti-VaD selective PDE8 inhibitors.

血管性痴呆（VaD）是脑血管病变引起的神经退行性疾病，占痴呆总人数的24%，无理想治疗药物。磷酸二酯酶八型PDE8是潜在的抗神经退行性疾病新靶点，但其抑制剂的亚型选择性普遍较低，发现新型选择性抑制剂已成为PDE8研究的重大挑战之一。近期我们发现5类全新骨架PDE8抑制剂，优化后目标化合物L30（12 nM）具有显著的体内抗VaD作用，提示该类抑制剂有望成为抗VaD新机制药物。但该类抑制剂只有中等选择性且代谢稳定性不足。.项目组已获得PDE8与L30类似物的共晶结构，拟采用自主开发的药/靶结合强度预测新方法（JMC 2019）指导进一步的结构优化，旨在提高抑制剂的亚型选择性及代谢稳定性；通过评价化合物的体内抗VaD药效，发现1-3个nM级、选择性高且代谢稳定性好的先导结构；并结合晶体结构阐明靶标与抑制剂相互识别的关键结构因素。本项目将为抗VaD选择性PDE8抑制剂的合理化设计提供科学依据。

磷酸二酯酶八型PDE8是潜在的抗神经退行性疾病新靶点，但其抑制剂的亚型选择性普遍较低，发现新型选择性抑制剂已成为PDE8研究的重大挑战之一。项目利用自行发展的基于FEP的药物设计方法，对重要靶标PDE进行药物开发。同时根据实验结果反馈进一步发展药物设计算法，使其能够应用于更多药物设计场景。.项目按计划完成。已针对血管性痴呆对相应的PDE靶标进行了成功的抑制剂发现，通过自主开发的基于FEP的方法进行虚拟筛选及药物设计，得到全新的PDE抑制剂骨架，并进一步活性优化得到nM级别高活性全新PDE抑制剂。基于实验结果，对自主开发的FEP方法进行了进一步的改进，使其能够更加适用于药物设计（JMC 2020, NSR 2021，JCIM 2022，申请4项专利）。.项目执行期间遇到新冠疫情爆发，本研究利用所开发的药物设计方法，进一步针对新冠病毒主蛋白酶Mpro，完成针对老药库的精准虚拟筛选，得到25个候选药物，并通过活性测试得到15个具有Mpro抑制活性的化合物，表现出较高的活性化合物命中率。为新冠疫情储备了药物，所开发的高效、准确的药物虚拟筛选方法也可应用于下一次的应急药物响应中。（发表于PNAS 2020，一区，TOP期刊，热点论文，成果获得超级计算应用领域最高奖项“戈登贝尔新冠特别奖”入围奖，为国内首次入围该特别奖项）。.此外，本项目还进行了针对其他药物靶标开发抑制剂的初步探索，采用QM(DFT)/MM量子化学方法阐明了多个重要药物靶标对底物的降解机制，如本项目对蛋氨酸-γ-裂解酶降解维生素B6的机理进行研究，为相关靶标进一步合理化药物设计提供基础（发表于ACS Catal 2020，一区，TOP期刊）。