新型抗血管性痴呆化合物的发现及作用机制研究

The vascular dementia (VD) is a kind of dementia syndrome because of ischemia, hemorrhage and acute or chronic hypoxic cerebrovascular diseases which threaten the human health seriously. At present, there is no ideal medicine to cure the disease and many drugs have significant side effects. Therefore, it is urgent to develop novel and safe anti-VD drugs. Our research team successfully obtained carbazole alkaloids and benzyl succinate glycoside form Clausena lansium, Bletilla striata and Gastrodia elata which exhibited neurovascular protection and anti-ischemia activity. They had the potentiality to treat VD. Among these compounds, carbazole alkaloids are suitable for industrial synthesis because of their simple structures. Especially, carbazole alkaloid CZ-7 could penetrate the blood-brain barrier (BBB) in rats, and its exposure in the brain was 4.3-fold higher than that in plasma. Based on these research backgrounds and results above, we intend to research the preparation of the two kinds of compounds and the activity of anti-VD. And then we will choose 3-4 compounds with high activity, low toxicity and good bioavailability to study their druggability. Through these researches, 1-2 compounds will be choosen as candidate drugs to lay the foundation for the further development of new anti-VD drugs with independent intellectual property rights.

血管性痴呆（VD）是由一系列脑血管因素（缺血或出血或急慢性缺氧性脑血管病等）导致脑组织损害引起的以认知功能障碍为特征的痴呆综合症，严重威胁人类的健康。目前，尚无治愈或逆转病程的理想药，很多药物副作用较大，因此，急需开发新型、低副作用的抗血管性痴呆药物。本研究团队成功从黄皮、白及、天麻等五种药材中分出具有神经细胞保护作用及体内抗脑缺血活性的黄皮咔唑生物碱、丁二酸苄酯苷2类化合物，它们具有潜在治疗血管性痴呆作用。其中黄皮咔唑生物碱结构简单，容易合成，适合于工业化合成，特别是咔唑生物碱易透过血脑屏障，如咔唑生物碱CZ-7在脑内暴露量是血浆的4.3倍。基于以上研究背景和研究结果，我们拟立项对这2类化合物进行化合物制备和深入的抗血管性痴呆活性研究。选择3-4种活性强、毒性低，生物利用度好的化合物进行成药性研究，期待获得1-2个候选药物，为进一步开发具有自主知识产权的抗血管性痴呆新药奠定基础.

本课题从黄皮、白及、独蒜兰、天麻、厚朴和龙血竭等中药中分离得到了323个化合物，其中新化合物141个。以黄皮中分离得到的吡喃并咔唑生物碱Claulansine F为先导化合物进行结构优化，得到了活性更强的类似物 CZ-7，该化合物具有抗缺血性脑卒中和血管性痴呆作用，作用强度优于临床用药依达拉奉，且易透过血脑屏障，毒性小，可作为候选药物进行深入研究；在此基础上，将CZ-7和多奈哌齐的药效团片段进行融合得到了一系列既具有自由基清除，同时具有胆碱酯酶抑制的衍生物。其中，化合物10b体内外活性显著，可作为抗阿尔茨海默症候选药物进行深入研究。从独蒜兰和白及中分离得到的丁二酸苄酯苷和对羟基苄醇苷类成分被证实为抗血管性痴呆的主要活性成分，机制研究表明这两类化合物可能通过抑制BACE1的活性、与Aβ1−42单体形成非共价加合物以及通过抑制Aβ1−42单体聚集和促进纤维体的解聚从而抑制次级成核作用的协同作用，进而达到减少有毒的Aβ1−42 低聚物产生的目的。丁二酸苄酯苷是传统中药天麻的活性成分，前期研究发现这类化合物具有良好的改善小鼠学习记忆能力的生物活性，是潜在的抗血管性痴呆（VD）药物先导化合物。我们以此类活性成分为模板，设计并合成了32个类似化合物。药理学研究发现不含糖基的丁二酸苄酯，同样具有良好的改善小鼠学习记忆能力的生物活性。从厚朴中通过化学和活性筛选方法获得了活性新化合物76个，其中新骨架化合物8个。新骨架化合物还被国际知名期刊 Nat. Prod. Rep. 2018, 35: 702 遴选为热点报道分子。此外，在龙血竭中我们也发现了22个黄酮类二聚体，具有显著的神经细胞保护活性。本课题按照预期的研究任务，获得了2个候选药物，为进一步开发具有自主知识产权的抗血管性痴呆新药奠定基础。