Nogo-A基因在肌萎缩侧索硬化进展中的作用：分子机制研究和基因治疗探索

Amyotrophic lateral sclerosis（ALS）is one of the most common neuromuscular degeneration diseases, while the prognosis of ALS is not satisfying,which may impose a heavy burden on the society. However,there are still no effective therapies for ALS. According to some researches ,inhibiting Nogo-A expression in ALS patients can accelerate the growth and plasticity of nerve fibers. However, there are still controversy exists. Our prophase research has showed that Nogo-A expression is high in the muscle fibers of ALS patients,inhibiting Nogo-A expression in different periods of the course of ALS mice,their kinetism and life cycle were different. The expression of PRG3 gene changed after inhibiting the expression of Nogo-A.Therefore,we put forward the hypothesis that the bipolar effect of Nogo-A expression exists,the mechanisms may relate to NRF2-ARE pathway and PRG3 expression. This research will be an indepth study on the basis of existing work. Through in vivo and in vitro experiments, from the perspectives of gene transcription regulation and signal transduction pathway, we will mainly study the influence of Nogo-A inhibition on the progression of neuromuscular degeneration of ALS mice. Meanwhile, we will try to explore the the association among Nogo-A gene,pyroptosis,and PRG3 gene, then trying to reveal the mechanism of the progression of neuromuscular degeneration of ALS.We hope to provide new scientific basis and methods for solving the long-term clinical problem of ALS treatment.

肌萎缩侧索硬化（ALS）是常见的神经肌肉变性疾病之一，致残率高，带来了沉重社会负担，目前尚无治疗ALS的有效方法。有研究表明抑制Nogo-A表达可增强ALS的神经再生和可塑性，但机制欠清。课题组前期观察到：Nogo-A在ALS肌纤维中高表达 ,在病程不同时期敲低Nogo-A，ALS小鼠的运动能力和生存期有差异。抑制Nogo-A基因表达后，PRG3的表达也发生变化。由此推断Nogo-A的表达对神经元细胞有保护/损伤双重作用，机制可能与NRF2-ARE通路、影响PRG3基因表达有关。本课题拟从体内、体外实验方面，以在不同时期调节Nogo-A表达为切入点，观察其对ALS小鼠神经、肌肉病变进展的影响，并通过Nogo-A基因和细胞焦亡(pyroptosis)、PRG3基因表达的关系等方面对其机制深入研究，以期揭示Nogo-A基因在ALS神经肌肉变性进展中的作用机制，为ALS临床治疗提供科学依据。

肌萎缩侧索硬化（ALS）是常见的神经肌肉变性疾病之一，致残率高，带来了沉重社会负担，目前尚无治疗ALS的有效方法。有研究表明抑制Nogo-A表达可增强ALS的神经再生和可塑性，但机制欠清。本课题以原代培养的少突胶质细胞、肌细胞、肌萎缩小鼠等为实验对象，通过基因沉默等方法，从体内、体外实验研究Nogo-A的表达对神经肌肉变性的影响。本课题的研究结果显示：Nogo-A表达可以导致ALS小鼠神经变性和肌肉萎缩，而下调Nogo-A的表达可以延缓ALS小鼠的神经变性及肌肉萎缩，其机制与少突胶质细胞氧化应激损伤、BCAT1和HIF表达变化、骨骼肌代谢受损等相关。由此我们进一步推测：1、Nogo-A可能通过调节BCAT1表达及HIF的表达，调控骨骼肌细胞的能量代谢及生长，从而导致ALS小鼠的骨骼肌萎缩。2、定位于少突胶质细胞的Nogo-A，可能通过某种间接机制，作用于其包绕的神经元细胞，增加ROS等自由基的产生，从而导致ALS小鼠的神经变性。这些机制，在既往文献中未见报道。本课题的研究结果揭示了Nogo-A基因在ALS神经肌肉变性进展中作用的分子机制，提示Nogo-A很可能成为ALS治疗的新靶点。