从调控ERK/MAPK信号通路探讨补肾法对阿尔茨海默病及骨质疏松症"异病同治"生物学机制研究

Alzheimer's disease (AD) and osteoporosis (OP) are both degenerative diseases, accompanied by estrogen (E2) decrease. It has been confirmed that lower activation of key factor in ERK/MAPK signal pathway caused by E2 decrease was closely related to the two diseases. We found that kidney-nourishing herbs in traditional Chinese medicine could obviously improve the clinical symptoms of AD and OP, and could increase E2 in the serum. On the basis of previous researches, we recognized that ERK/MAPK signal pathway was the common pathological changes in the two diseases, and hypothesized kidney-nourishing therapy might the same treatment for the two different diseases by regulating ERK/MAPK signal pathway. We give kidney-nourishing herbs to AD and OP model rats, in order to discuss the mechanism of ERK/MAPK signal pathway and find the action pathway and the targets of kidney-nourishing therapy in the two diseases through observing many key indicators. This research will explore scientific connotation of "the same treatment for different diseases" and promote its clinical application.

阿尔茨海默病（AD）和骨质疏松症（OP）属老年退行性疾病，且均存在雌激素（E2）减少。研究表明，E2减少后所致ERK/MAPK信号通路中关键因子活化降低与两病密切相关。本课题组前期发现，补肾法中药能明显改善AD和OP临床症状，且能提高E2的含量。基于此，本研究提出ERK/MAPK信号通路可能是两病的共同病理环节，而补肾法可能是通过作用于该环节而实现"异病同治"的假说。拟通过建立AD与OP模型，以补肾法中药干预，通过不同检测方法，主要观察ERK/MAPK信号通路中关键靶点的活化表达，同时观察该通路下游与AD、OP及凋亡密切相关效应因子的变化，结合观察AD模型认知功能、OP模型骨力学改变及二者微观形态学与凋亡变化，以期探讨AD与OP的共同病理环节- - "ERK/MAPK信号通路"的作用机制，并从整体到微观逐步探索补肾法对该通路的作用途径与靶点，进一步丰富中医"异病同治"科学内涵，提升其临床应用。

随着社会人口老龄化的发展，阿尔茨海默病（Alzheimer disease，AD）和骨质疏松症（Osteoporosis，OP）等老年退行性疾病的发病率明显上升。两种疾病均存在雌激素（E2）减少。研究表明，E2水平降低后会导致ERK/MAPK信号通路中各关键因子活化水平下降，进而通过影响一系列下游效应因子的激活而加重AD与OP的病理变化。本课题组前期研究发现，补肾法中药能明显改善AD 和OP 临床症状，且能提高E2 的含量。基于此，本研究以“肾藏精”、“肾主骨”、“肾生髓，脑为髓之海”等理论为指导，提出ERK/MAPK 信号通路活性降低可能是两病的共同病理环节，而补肾法可能是通过作用于该环节而实现“异病同治”作用的假说。通过建立AD 与OP 模型，以补肾法中药干预，采用不同检测方法，观察AD 模型认知功能、OP 模型骨力学改变及二者微观形态学变化，深入观察ERK/MAPK 信号通路中关键靶点及其下游与凋亡及AD、OP密切相关效应因子表达的变化。研究发现：1、补肾法中药能提高AD模型大鼠的学习及空间记忆能力；抑制AD模型大鼠海马神经元凋亡，发挥神经保护作用；2、补肾法中药能改善OP模型大鼠的骨生物力学性能，增加骨矿物密度，改善骨组织衰退结构，降低骨脆性，进而降低骨折风险；3、补肾法中药能改善AD、OP共同病理环节——提高E2水平，激活ERK/MAPK信号通路，上调ERK/MAPK信号通路关键靶点因子Ras，Raf-1，MEK，ERK1/2，p-ERK1/2蛋白和基因的表达，继而调控下游相关效应因子，增加下游抗凋亡蛋白bcl-2、p-bad表达，达到抗细胞凋亡作用；增加AD相关α-分泌酶蛋白、sAPPα的表达，达到神经保护作用；降低OP相关ALP的分泌，促进OPG的分泌，达到骨保护作用。以上研究结果，从整体到微观逐步证实补肾法对该通路的作用途径与靶点，进一步证实补肾法复方中药多途径、多靶点的作用优势具有调控AD 和OP 共同病理环节——ERK/MAPK 信号通路的作用，初步阐明补肾法中药治疗AD和OP“异病同治”生物学机制，为进一步丰富中医“异病同治”科学内涵及“肾藏精”理论，为其提供部分实验依据，提升其临床应用价值。撰写高质高质量论文4篇（已录用2篇），已投稿待发表，培养硕士研究生2名（已毕业1名，在读1名），博士研究生1名（在读）。