基于海马成体神经发生及BDNF/TrkB通路探讨补肾化痰祛瘀方对阿尔茨海默病的作用机制

Alzheimer's Disease（AD）is one of the most common cause of death in the eldly, whereas no effective drugs to stop the disease progression. Hippocampal neurogenesis and brain-derived neurotrophic factor (BDNF) were showed to have neuroprotective effects. Several extracts from Bu-Shen or Qu-Yu herbs have mild anti-AD effect by the above mechanisms. Bu-Shen Qu-Yu Hua-Tan decoction played better benifits on AD patients, one explain might be the compounds of herbs magnify the neuroprotection of hippocampal neurogenesis and BDNF signal pathway. The present study will investigate the effect of Bu-Shen Hua-Tan Qu-Yu decoction on AD in primary neuronal cell or AD animal model. We will evaluate the mechanisms of the decoction on hippocampal adult neurogenesis, the signaling pathway of neurotrophic factor BDNF/TrkB, and amyloid-β peptide hypothesis in two AD models in vivo and in vitro. Meanwhile, the constituents from Bu-Shen Qu-Yu Hua-Tan decoction will be extracted, the medicinal effects and pharmacokinetics of the constituents will be evaluated. The project is going to firstly eluciate the role(s) and the mechanism(s) of the herbs therapy on adult neurogenesis and to verify that it is a novel, mutitarget and cheap strategy for mild and moderate AD patients.

阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease, AD）已成为威胁老年人身体健康的主要疾病，但目前缺乏有效的治疗药物。寻求促进海马成体发生及激活脑源性神经营养因子（BDNF）通路的药物或方法，用来治疗神经系统疾病特别是AD已成为目前的研究热点。多种补肾、活血中药的单体或提取物可通过以上机制发挥轻度的抗AD作用。补肾祛瘀化痰复方能有效缓解AD患者症状，其机制可能是中药复方强化了海马成体发生及BDNF的神经保护效应，并减少淀粉样蛋白（Aβ）沉积。本研究采用补肾化痰祛瘀中药复方，从原代海马神经元细胞、AD动物模型2个层次，从成体海马神经发生、BDNF/TrkB神经营养信号通路、Aβ沉积3个方面探讨补肾化痰祛瘀方的抗AD疗效及现代医学作用机制。同时，进一步提取该复方的有效成分，评估各有效成分的药效及药代动力学，希望为轻、中度AD患者的治疗提供新策略。

研究背景：阿尔茨海默病（Alzheimer's Disease, AD）已成为威胁老年人身体健康的主要疾病，但目前缺乏有效的治疗药物。寻求促进海马成体发生及激活脑源性神经营养因子（BDNF）通路的药物或方法，用来治疗神经系统疾病特别是AD已成为目前的研究热点。我们临床发现补肾祛瘀化痰复方能有效缓解AD患者症状，但其机制研究不清。.研究内容：本研究采用补肾化痰祛瘀中药复方，从海马神经元细胞、AD动物模型、丙烯醛神经毒性模型3个层次，从成体海马神经发生、BDNF/TrkB神经营养信号通路、APP代谢3个方面探讨了补肾化痰祛瘀方的抗AD疗效及现代医学作用机制。同时，进一步提取该复方的有效成分，评估有效成分的药效，希望为轻、中度AD患者的治疗提供新策略。.重要结果及关键数据：本研究发现，补肾化痰祛瘀中药复方在APP/PS1小鼠和丙烯醛大鼠毒性模型中均可提高其认知能力，降低APP水平，激活被抑制的BDNF/TrKB通路，调整APP代谢相关的蛋白酶水平。以上结果提示该中药复方具有神经保护作用。但是在APP/PS1小鼠模型中中药作用不如多奈哌齐显著。而在丙烯醛大鼠神经毒性模型中，中药复方的以上作用较多奈哌齐明显。中药复方中提取出的总黄酮化合物在HT22细胞中可明显的拮抗丙烯醛毒性，增加BDNF/TrKB通路蛋白水平，调整APP水平，提示其有拮抗神经毒性的作用，但这一作用不如中药复方明显。通过使用BDNF/TrKB通路抑制剂，我们发现该抑制剂加剧了丙烯醛的神经毒性，该通路被抑制后中药仍可提高细胞存活率，但作用不如使用抑制剂前明显。.科学意义：以上结果提示，补肾化痰祛瘀中药复方具有明显的神经保护作用，还可改善AD相关的认知障碍及BDNF/TrKB、APP病理途径。其在丙烯醛毒性模型中的作用较APP/PS1模型中的作用更为明显。我们及多位国外研究者既往研究发现，丙烯醛可能为AD发病的环境诱因之一，因此，本研究中的中药复方可能更适合于因环境因素诱发或加重的AD患者。机制研究中，BDNF/TrKB通路确实为中药复方的作用途径之一，但并非唯一途径。本研究并未发现该中药复方可促进成体神经细胞发生，但我们暂不能明确的妄下结论。理由为：本研究并未检测成体神经发生前在海马CA1区是否存在不成熟的神经发生，这一不足将在后续研究中完善。本研究结果进一步支持了临床中使用该中药方治疗AD患者。