BMPR-IA/MAPK信号轴在UHMWPE诱导破骨细胞分化成熟中的作用及机制

Recent studies have found that wear particles around the artificial joint prostheses induce excessive osteoclast differentiation and maturation, causing local osteolysis and leading to the loosening of the artificial joint. Therefore, the key of prevention and treatment of postoperative aseptic loosening is how to inhibit the resorption of osteoclasts around the replacement. Recent studies have found that bone morphogenetic protein (BMPs) and BMP receptor plays an important role in the differentiation and maturation of osteoclasts. But so far, the specific mechanism of action is not clear,there are no reports about the role of BMPR-IA and MAPK signaling axis in wear debris induced osteoclast differentiation and maturation around the world. Combined with the research literature in recent years and the preliminary work of our research group, this project will study the effect of BMPR-IA on wear debris induced osteoclast differentiation and osteolysis, and the role of MAPK signaling axis in the process, provide new ideas and experimental evidence for the prevention of wear debris induced osteolytic disease.

近年研究发现，人工关节假体周围产生的磨损颗粒，诱导破骨细胞过度分化成熟，引起局部骨溶解是导致人工关节晚期松动的主要原因。因此如何抑制局部破骨细胞的骨吸收效应，是防治术后无菌松动的关键。最近研究发现骨形态发生蛋白（bone morphogenetic proteins, BMPs）及其BMP受体在破骨细胞分化成熟中起着重要作用。但目前为止，其具体的作用机制尚不明确，针对IA型BMP受体与MAPK信号轴在磨损颗粒诱导破骨细胞分化成熟中作用的研究，国内外至今未见相关报道。结合近年研究文献以及课题组已有的前期工作基础，本项目将研究BMPR-IA在磨损颗粒诱导破骨细胞分化成熟及骨溶解中的作用，同时探讨MAPK信号轴在其中是否起到信号传递的意义，为防治磨损颗粒诱导溶骨性疾病提供新的思路和实验依据。

破骨细胞是体内参与骨质吸收与破坏的主要细胞，在关节假体无菌性松动、骨质疏松症和溶骨性骨转移瘤等多种疾病的溶骨性破坏中均发挥关键作用。因此如何抑制局部破骨细胞的骨吸收功能，是防治溶骨性破坏的关键。最近研究发现骨形态发生蛋白（bone morphogenetic proteins, BMPs）及其BMP受体（BMPR）在破骨细胞分化成熟中起着重要作用，但其具体的作用机制尚不明确。. 本项目通过BMPR1a调控聚乙烯颗粒（UHMWPE）诱导破骨细胞分化成熟的体外实验和UHMWPE颗粒颅骨骨溶解模型，结合运用分子生物学、细胞生物学和动物实验学等方法与技术，分析BMPR1a调控UHMWPE诱导破骨细胞分化成熟及骨溶解中的作用及机制，初步证明沉默BMPR1a可能通过p38-MAPK通路介导而抑制UHMWPE诱导破骨细胞分化成熟及骨溶解，为治疗人工关节假体松动提供了实验支持和理论依据。通过体内胫骨内注射乳腺癌细胞构建骨转移瘤模型和体外乳腺癌细胞条件培养基诱导破骨细胞分化成熟体系，结合运用分子生物学和细胞生物学等方法与技术，证明了沉默BMPR1a能够抑制乳腺癌诱导的破骨细胞分化成熟及骨溶解，其机制是通过p38/MAPK通路介导的RANKL/OPG表达下调，进一步抑制乳腺癌细胞p38/MAPK能够减轻乳腺癌诱导的破骨细胞分化成熟和骨溶解，为乳腺癌溶骨性破坏的防治提供了理论依据。通过橄榄苦苷在破骨细胞分化成熟及骨吸收功能中作用，验证了橄榄苦苷能够抑制破骨细胞的分化成熟，初步证明了p38/MAPK信号通路可能介导了橄榄苦苷对破骨细胞分化成熟的抑制作用。. 项目资助发表SCI论著1篇（第一标注，IF=5.103）和CSCD核心论著1篇（第二标注）。培养博士研究生1名，硕士生1名，均取得相应学位。项目投入经费18万元，支出12.8676万元，因实验需要调减材料费5.3600万元、调增测试化验加工费5.3600万元，其余各项支出基本与预算相符。剩余经费5.1324万元，剩余经费计划用于本项目研究后续支出。