IRAK-M在肾结核皮、髓质差异性发病中的作用和机制研究

The most common form of extrapulmonary tuberculosis is renal tuberculosis (TB). The renal medulla is the most site invaded by renal TB. However, the contribution of this mechanism is unknown. This study is the continuation of our pre-reported paper about the imaging characteristics of genitourinary TB. Based on the different distribution of prostaglandin E2 (PGE2) between renal cortex and medulla and the low-function of the monocyte-macrophage found at high concentrations of PGE2 in pre-experiment, and in addition, it has been reported the immunosuppression could be mediated by interleukin-1 receptor-associated kinase M (IRAK-M) in high concentration of PGE2, the purpose of our study is to explore the role of IRAK-M which mediates the inhibition of inflammatory pathways in the pathogenesis of different incidence of renal TB between cortex and medulla. First, with the stimulation from BCG and the high concentration of PGE2, the role of IRAK-M in the regulation of inflammatory pathways and the function of the monocyte-macrophage were observed in vitro. Then, the inhibition of inflammatory pathways mediated by IR AK-M which caused the different incidence of renal TB between cortex and medulla was observed in IRAK-M–knockout (IRAK-M–/–) mice. By carrying out this project we hope that the pathogenesis of renal TB and the cause of different incidence between cortex and medulla could be explained. A new therapeutic target could be provided.

肾脏是肺外结核病中好发的部位之一，但肾结核易在髓质发病的机制还未明确。本研究是我们前期发现并报道泌尿系结核影像特征工作的继续。基于PGE2在肾脏皮、髓质的差异性分布，加上有文献报道高浓度PGE2可由IRAK-M介导免疫抑制，并且，预实验发现高浓度PGE2条件下，单核-巨噬细胞功能受到抑制。本研究在此基础上，探讨高浓度PGE2通过IRAK-M介导的炎症通路受抑在肾结核皮、髓质差异性发病过程中所起的作用。首先，在体外观察高PGE2浓度条件下，IRAK-M对BCG刺激下的单核-巨噬细胞炎症通路及功能的影响；在体内，利用IRAK-M基因敲除(IRAK-M-/-)小鼠，观察肾结核感染过程中高浓度PGE2是否通过IRAK-M介导炎症通路抑制，导致结核在肾皮、髓质的差异性发病。本课题的开展，将完善肾结核的发病机制并解释皮、髓质差异性发病的原因；为抗结核新药研发提供可选择性治疗靶点。

泌尿系结核病是肺外结核病中好发的部位之一，目前，泌尿系结核病的总体发病趋势和肾结核易在髓质发病的机制这两大问题还未明确。探索泌尿系结核影像学特征大样本数据分析，特别是肾结核早期分布的特征性总结。最大程度的发现是否在泌尿系结核病中是否确实存在这样的规律性影像学特征。在具体的研究过程中，通过：1、大样本收集泌尿系结核病患者的资料以及标本，来实现微观研究；2、高浓度PGE2对单核-巨噬细胞功能和IRAK-M表达影响，IRAK-M介导抑制性炎症通路的分子机制，阐述IRAK-M介导结核发病的机制等研究工作。本项目的主要结果和重要意义1、积水和输尿管管壁增厚的征象的探讨。从不同的影像学检查手段中发现泌尿系结核病的影像学重要特征。2、泌尿系结核病破坏性病变和修复性病变的比较研究。此项研究工作可以从最终结局的角度，观察到泌尿系结核病的重要特征，泌尿系结核病的破坏性病变和钙化修复性病变的最终转归。3、泌尿系结核病在肾髓质内的特殊分布式差异。报道了泌尿系结核病在肾髓质中差异性分部的重要特征。4、不同的发病表现和具体发病特点。此项研究工作得到了，亚洲人种的泌尿系结核病各种病变形态的总体发病概率以及各个好发部位，这将有助于更早，更细致的关注泌尿系结核病。5、分析卡介苗（BCG）刺激，单核-巨噬细胞在高浓度PGE2条件下细胞功能的影响程度。我们得到在PGE2在12.0 ng/ml，高浓度条件下功能的变化，主要得到细胞的吞噬、释放等几个方面测评后的结果。我们发现在这样高浓度条件下，单核-巨噬细胞的功能均受到影响。6、在以上高浓度PGE2条件下，观测BCG刺激下单核-巨噬细胞IRAK-M的激活对单核-巨噬细胞功能的影响。得到的主要结果是，IRAK-M的激活直接影响了单核-巨噬细胞功能。7、观测高浓度PGE2通过IRAK-M介导的炎症通路在肾结核发病过程中所起的作用。主要侧重于肾髓质内PGE2的变化和巨噬细胞的免疫防御功能的变化。得到的主要结果和体外实验结果基本类似。