长链非编码基因MEG3在人前列腺基底细胞转分化及前列腺癌发生发展中的作用及机制研究

Globally, the incidence of prostate cancer is increasing. As basal cells function as prostatic epithelium stem cells and prostate cancer stem cells, they play critical roles in prostate gland and prostate cancer development. Our preliminary data showed that long non-coding RNA MEG3 was highly expressed in basal cells compared to luminal cells, and its expression was downregualted in prostate cancer, indicating that MEG3 exerted an important role in basal cell luminal differentiation and prostate cancer initiation and propagation. To confirm the hypotheses, what we are going to prove are shown as follows. Firstly, MEG3 helps maintaining stem cell properties in basal cells and influencing luminal differentiation of basal cells. Secondly, MEG3 suppresses basal cells malignant transformation to prostate cancer cells. Thirdly, MEG3 inhibits malignant biological behavior of prostate cancer cells. Finally, by directly binding with AR, EZH2 and other proteins, MEG3 regulates their transcriptional activities and inhibits prostate cancer development and progression. This study will demonstrate the roles and mechanisms of MEG3 in basal cell luminal differentiation and prostate cancer formation and progression, which provides theoretical basis for diagnosis and treatment of prostate cancer.

全球范围内，前列腺癌发病率逐年升高。基底细胞作为前列腺上皮干细胞和前列腺癌干细胞的主要来源，在正常前列腺发育过程和前列腺癌发生发展过程中发挥重要的作用。前期研究结果显示，长链非编码基因MEG3在基底细胞中高表达，并且随着基底细胞转分化为管腔细胞以及前列腺癌的发生及发展，MEG3表达进行性下降，提示MEG3在其中发挥着重要的作用。本研究拟从以下几方面论证该假说：①MEG3是维持基底细胞干细胞特性的基因，调控基底细胞向管腔细胞转分化；②MEG3抑制基底细胞恶性转化为前列腺癌细胞；③MEG3抑制前列腺癌细胞恶性生物学行为；④MEG3通过与AR、EZH2等一系列蛋白结合，调控其转录活性，抑制前列腺癌发生发展。本研究阐明MEG3在人基底细胞转分化以及前列腺癌发生发展中的作用及机制，为前列腺癌诊断和治疗提供理论依据。

当前，前列腺癌发病率逐年升高，前列腺基底细胞在正常前列腺发育过程和前列腺癌发生发展过程中发挥重要的作用。而前期实验结果证实长链非编码基因MEG3在基底细胞中高表达，并且随着基底细胞转分化为管腔细胞以及前列腺癌的发生及发展，MEG3表达进行性下降，提示MEG3在其中发挥着重要的作用。本研究基于之前实验数据结果，通过以下几个方面实验详细阐述了MEG3如何调控前列腺癌进展 。首先通过在前列腺癌细胞中过表达MEG3，结果显示MEG3能够显著抑制前列腺癌细胞的生物学功能，包括增殖、克隆能力,以及细胞成球能力（干性），而干性是维持基底细胞干细胞特性的基因，因而能够抑制基底细胞向管腔细胞转分化；体内实验进一步证实MEG3能够明显抑制小鼠皮下瘤的生长；接下来通过采用RNA免疫沉淀(RIP)和RNA pull down法检测MEG3与target的相互作用；此外，MEG3缺失降低了EZH2的抑制功能，包括对EZH2的抑制基因(MKX, ADRB2, CDKN2A, DAB2IP)的抑制更强，以及EZH2诱导基因(CCND1)的表达增加。从而调控其转录活性，抑制前列腺癌发生发展。本研究阐明MEG3在人基底细胞转分化以及前列腺癌发生发展中的作用及机制，为前列腺癌诊断和治疗提供理论依据。