基于氧化胺化反应的含氮杂环合成

Nitrogen-containing heterocycles are a class of compounds that contain diverse biological activities, act as building blocks for natural products and can be used as ligands for asymmetric synthesis. However, despite of many efforts, the development of a generally applicable approach for the highly efficient and catalytic synthesis of these compounds remains elusive. Thus, finding new methods to construct nitrogen-containing heterocyclic compounds, in a prompt and efficient way, will be more important and with more challenging. Different from traditional methods, in this proposal, we will develop a new metal-catalyzed multi-center strategy to solve this problem by screening transition metals and ligands as well as suitable oxidants in a reaction from carefully designed substrates. The developed method will fully based on intra- or intermolecular oxidative amination reactions from unactived substrates and primary amines with high efficience and selectivity. This approach would produce versatile and highly functionalized nitrogen-containing heterocycles (such as indole, oxindole and quinolinone etc.) in a single step from easily available starting materials, and create drug-like chemical libraries for specific biological targets (enzymes, receptors or other proteins) using further combinatorial chemistry techniques. Furthermore, this strategy will be applied for the efficient total synthesis of some bioactive natural products. The mechanistic studies for these oxidative amination reactions will be speculated accordingly by using quantum computational method together with experimental technics.

含氮杂环化合物通常具有特殊的生物活性和材料性能，而传统的一些合成方法合成效率较低。因此，发展一些能高效、高选择性地合成含氮杂环化合物的方法是非常重要的。本项目将在前期工作的基础上，系统地研究基于氧化胺化反应的含氮杂环构建，发展新的合成策略和有机合成新方法，从而高效、高选择性地构建含氮杂环化合物。我们在研究中将设计一系列的具有多个反应中心的反应底物，研究其在过渡金属催化下，与芳基(或脂肪类)伯胺的分子内或分子间氧化胺化反应，通过对反应底物的设计和反应条件的优化，构建多个含氮杂环化合物分子库，并供后续的生物活性筛选或材料性能测试等。我们将基于发展的有机合成新方法，研究其在多个活性天然产物中的应用。在研究中我们将综合量子化学计算和实验手段对反应的机理进行研究，推测反应的可能途径。

含氮杂环化合物分子是一类非常重要的有机化合物，在有机合成、药物化学以及材料化学中具有较高的学术和应用价值。传统的合成方法一般效率较低，因此发展一些能高效、高选择性地合成含氮杂环化合物的方法非常重要。本项目在实施过程中利用氧化胺化反应，挖掘了几个新颖的氮源，发展了一些高效、新颖的有机合成新方法，构建了多个含氮分子库并研究了其在抗肿瘤和心血管疾病等方面的应用。项目从以下几个方面开展了研究工作：（1）系统地研究了金属参与下基于氧化胺化反应的含氮杂环构建。我们通过快速构建碳-氮键，完成了1H-吲唑、1H-吡唑、4-酰氧基-1H-吡唑、胺基偶氮、[1,2-a]苯并咪唑、异喹啉、以及吡啶并喹唑啉酮等含氮骨架及衍生物的高效构建。同时，我们在研究中还发现了一些含氮杂环导向下的惰性键活化反应及其在氮杂芳烃蒄等骨架构建中的应用。（2）系统地研究了异腈参与的含氮杂环构建。我们从胺类化合物出发，合成了一系列的异腈化合物，系统地研究了基于异腈的新颖的氰基化反应、C-H/N-H/O-H键的插入反应、自由基串联关环反应、以及异腈在反应中作为关键配体参与的反应，构建了异喹啉、氮杂吲哚、胺基噁二唑、芳基吡啶、芳基嘧啶、多取代脲等一系列的含氮杂环化合物。（3）初步研究了廉价硝酸铜在含氮杂环合成中的应用。我们开拓了硝酸铜作为新颖氮源的工作，以良好的区域选择性和立体选择性，实现了其对简单炔烃和烯烃的活化及直接转化，完成了多取代二氢异噁唑、异噁唑以及α-氯代-β-硝基烯烃等的高选择性合成。