长非编码RNA 在肝癌发生发展中的作用及机制

Hepatocellular carcinoma is one of malignancies in China. Recent studies suggested that dysregulation of long non-coding RNAs plays an important role in the development and progression of tumors. Our previous studies have showed that a long non-coding RNA (named lncRNA-URH), were aberrantly over-expressed in HCCs. In addition, knockdown the expression of lncRNA-URH significantly suppressed proliferation, and promoted apoptosis, along with the decreased migration and invasion of the HCC cell lines, which suggest a role of lncRNA-URH the development and progression of HCCs. With these findings, we planned to use in vitro and in vivo models to study the function and its underlying mechanisms of lncRNA-URH: 1) effects of the regulatory roles of lncRNA-URH in the malignant characteristics of tumor cells and the development and progression of HCCs; 2) the underlying mechanism in lncRNA-URH mediated development and progression of HCCs; 3) the molecular mechanisms underlying the deregulated expression of lncRNA-URH. The results obtained will not only reveal the biological function and regulatory networks of lncRNA-URH, but also provide theoretical basis for the clinical antitumor therapy of HCCs.

肝癌是我国常见恶性肿瘤之一。近年来的研究揭示长非编码RNA（lncRNA）在肿瘤发生发展中具有扮演了重要角色，然而相关研究仍处于起步阶段。我们前期发现lncRNA-URH（lncRNA Up-Regulated in HCC）在肝癌组织中表达显著上调，且抑制其表达显著抑制细胞增殖，并可促进细胞凋亡，还可促进细胞迁移与侵袭的能力，提示lncRNA-URH可能参与调控肝癌的发生发展。在此基础上，本项目拟结合体内外模型开展以下研究：1.分析lncRNA-URH对肝癌细胞增殖、凋亡及转移等恶性表型的调控作用及对肝癌发生发展的影响；2.鉴定与lncRNA-URH相互作用的RNA和蛋白质，揭示lncRNA-URH调控肝癌发生发展的分子机制；3. 揭示lncRNA-URH在肝癌中表达异常的分子机制。所得结果将有助于阐明lncRNA-URH的功能和调控网络，并可为制定有效的抗肿瘤治疗策略提供理论基础。

肝癌是我国常见恶性肿瘤之一。近年来发现细胞中存在大量非编码RNA(ncRNA)，但它们对肝癌发生发展的影响仍未明了。本项目系统鉴定了lncUCID、lnc-ERS和lnc-Ip53等多个在肝癌中表达异常的lncRNA，并阐明了它们在肝癌癌发生发展中的功能与作用机制以及临床应用价值；此外还探索了肝癌相关miR-195和miR-12b的功能与作用机制。重要发现如下：1.lncRNA调控异常可促进细胞增殖或抑制细胞凋亡，从而促进肝癌进展: （1）lnc-UCID通过DHX9/CDK6通路促进细胞增殖，而沉默lnc-UCID的表达可抑制肝癌细胞增殖及移植瘤生长；（2）肝癌组织中lnc-ERS的高表达与内质网应激响应基因CHOP表达上调显著相关。肝癌细胞中，内质网应激可通过PERK/ATF4/CHOP通路激活lnc-ERS的表达，从而提高其下游抗凋亡蛋白BCL-xL的水平，促进细胞存活，而沉默lnc-ERS的表达可抑制移植瘤的生长。（3）肝癌细胞中lnc-Ip53异常升高导致p53-lnc-Ip53负反馈回路异常，并进一步导致p53失活，从而导致细胞恶性增殖和肿瘤生长。2. 肝癌相关lncRNA的临床应用价值：发现了一个由8个LncRNAs分子组成的分类器（命名Clnc），Clnc预测肝癌患者术后一年内复发，其准确性和敏感性均优于常用的临床指标，提示它有助于临床筛选出肝癌切除术后高复发风险患者。3. miRNA的新功能及其在肝癌进展中的作用：肝癌中组蛋白乙酰转移酶HDAC1异常升高导致miR-195启动子区组蛋白乙酰化水平下降，从而抑制miR-195的表达及细胞恶性增殖。此外，我们揭示还肝脏miR-125的表达上调促进了肝星状细胞活化和肝纤维化，进而促进肝癌的发生。.上述研究揭示了新的非编码RNA在肝癌恶性增殖、抵抗死亡中的调控作用及其功能机制；为抗肿瘤治疗提供了新靶点，为肝癌预后预测提供了新型标志物,具有较好的创新性和临床意义。