长链非编码RNA-HOTAIR在前列腺癌恶性进展及肿瘤干细胞中的作用及机制研究

Prostate cancer (PCa) has become a common and frequent tumour in China， and the majority of cases have been found for late stage. Androgen deprivation therapy (ADT) is still the standard treatment for patients which with advanced tumor, but sooner or later, the tumor will progress into castration resistant prostate cancer (CRPC) or recurrence even metastasis. Studies have shown that these related to the cancer stem cells (CSC); Long noncoding RNA(lncRNA) - HOTAIR expressed in a wide variety of tumors, and the characteristics of malignant progress of tumor and CSC, which is related to our preliminary results that high expression in malignant cells and CSC, whether to prompt its associated with prostate cancer progression? we will use the FISH in situ hybridization technique to detect HOTAIR expression in PCa tissue, and tries to find its correlation with clinical diagnosis and prognosis; High expression of HOTAIR but not AR in CSC, we will utilize experimental verification, such as CHIP PRC2--HOTAIR silence complex to test AR histone methylation; At last, to study whether HOTAIR enhance STAT3 activity to maintain prostate cancer stemness by HOTAIR -PRC2-STAT3 signaling pathway in vivo and in vitro. Together, the study will reveal HOTAIR in prostate cancer and the role in CSC, for tumor recurrence of malignant progression, and also provide new insight and a new method for the treatment of prostate cancer.

前列腺癌已成为中国男性的常见及多发肿瘤，而且大多数病例发现时已为晚期，对于晚期肿瘤患者，去势治疗（ADT）仍然是目前的首选治疗方案，但或迟或早，肿瘤都将进展为雄激素抵抗型前列腺癌（CRPC）或者出现复发甚至转移，有研究表明这些与肿瘤干细胞有关；长链非编码RNA-HOTAIR在多种肿瘤中表达，与肿瘤的恶性进展及肿瘤干细胞的特性有关，我们前期结果发现在前列腺癌恶性细胞及肿瘤干细胞中特异性高表达，是否提示其与前列腺癌进展相关呢，我们将利用FISH原位杂交技术检测前列腺癌中HOTAIR的表达，并试图找到其与临床诊断及预后的关联；肿瘤干细胞中高表达HOTAIR但AR表达缺失，我们将通过CHIP等实验验证HOTAIR是否通过沉默复合体PRC2甲基化AR基因组蛋白从而抑制其表达；最后通过体内外实验，研究HOTAIR是否通过PRC2提高STAT3活性来维持前列腺癌干细胞特性，从而初步揭示HOTAIR在前列

本课题设计之初，旨在研究长链非编码RNA-HOTAIR在前列腺癌，尤其晚期肿瘤的作用及机制，通过近三年多来的研究，我们初步明确了一些影响和机制。首先，对于晚期不能行手术根治的患者，目前的主要治疗包括内分泌治疗，化疗以及放疗，这些治疗后，肿瘤细胞表达的HOTAIR量明显升高，我们进一步研究发现，升高的hotair可以明显增加肿瘤细胞的恶性程度，以及包括对现有治疗的耐受，发展成内分泌抵抗型，或者化疗抵抗型肿瘤，肿瘤的这一变化，我们认为和肿瘤细胞的重塑有关（linage plasticity），肿瘤细胞为了适应ADT或化疗药物的杀伤作用，会改变自己的状态，变成更加耐受不良环境的肿瘤干细胞或者神经内分泌细胞。本研究就发现HOTAIR可以帮助前列腺癌向肿瘤干细胞方向发展，机制的研究表明HOTAIR通过调节stat3的活性来促进肿瘤干细胞的特性，并对多西他赛的化疗产生抵抗。这一个初步的结果给我们一些启发，肿瘤细胞产生抵抗的方式是否通过细胞的重塑机制，干细胞只是其中一种形态而已，另外还包括了神经内分泌的分化，但这种重塑的机制到底是什么？治疗诱导了重塑机制的开始，我们以为这对于肿瘤的治疗是一个非常大的挑战，也是肿瘤未来的研究方向之一。