miRNA在乳腺癌抗HER-2靶向治疗耐药中对HER-2蛋白表达的调控机制

The role of HER-2 and miRNAs on pathogenisis and development of some malignant tumors has been recognized. Our preliminary study found that differential expression of miRNA might be used for further typing of HER-2 positive breast carcinoma, which provide a potential molecular target for combined treatment against HER-2. The current project is designed to use bioinformatics, molecular biology and cell biology experimental methods for further study on miR-140 and miR-550, in order to elucidate mechanisms of drug resistance againt to anti-HER-2 treatment through proving molecular network of the upstream and downstream genes of miR-140 and miR-550, to confirm whether down regulation of miR-140 expression is the key reason for part of the breast cancers with HER-2 protein overexpression but without its gene amplification, and to offer evidence for further typing of HER-2 positive breast cancer and optimizing protocols of anti-HER-2 treatment.

HER-2基因和miRNA在恶性肿瘤发生发展等过程中的作用已被公认。我们先期研究发现miRNA的表达差异有可能用于区分HER-2阳性乳腺癌的细致分型，并为赫赛汀耐药的HER-2阳性乳腺癌提供潜在分子靶向联合治疗的靶点。本课题拟通过生物信息学、分子生物学及细胞生物学等实验手段对miR-140和miR-550作进一步研究，阐明它们及其上下游基因组成的分子网络验证在赫赛汀耐药中的作用和机制，确认miR-140表达下调是部分乳腺癌患者HER-2基因无扩增且有蛋白高表达的关键原因。期望为HER-2基因过表达机制及对HER-2阳性的界定和细致分型提供新的解释，为临床上优化赫赛汀靶向治疗方案提供可能的参考依据。

由于miRNA高效、特异调节基因表达的调控能力及其独特的小分子特点，以及HER-2基因在乳腺肿瘤靶向干预和诊断的重要作用。miRNA的表达差异可以用于赫赛汀耐药的HER-2阳性乳腺癌潜在分子靶向联合治疗的靶点。本课题通过不同HER2水平的细胞株和乳腺癌组织的miRNAs的表达差异分析发现多种miRNA与乳腺癌的侵袭转移相关，并在临床病理标本中得到验证，如miR-339-5p、miR-340、miR-183、miR-133a、miR-145、miR-7、miR-182和miR-96等。经过临床结果相关性的统计分析证明这些miRNAs可以用于乳腺癌的分子诊断进行病情预测及预后判断。通过进一步生物信息学、分子生物学及细胞生物学等实验手段，以乳腺癌侵袭转移的机制研究为主导，阐明了它们及其上下游基因组成的分子网络验证在赫赛汀耐药中的作用和机制，通过miRNA相对应的靶基因和下游基因相关分子研究及其临床研究发现circRNA、c-Met、FSCN1 和BCL-6等表达差异是部分乳腺癌患者HER-2基因无扩增且有蛋白高表达的关键原因。本课题结果为HER-2基因过表达机制及对HER-2阳性的界定和细致分型提供新的解释，为临床上优化赫赛汀靶向治疗方案提供了可能的参考依据。通过本课题研究，发表SCI论文5篇、待发表1篇，中文期刊论文5篇，研究生大论文5篇。培养博士3名待毕业答辩，5名硕士取得硕士学位。